陈成伟

 

海军军医大学905医院

 

欧洲肝脏研究协会刚刚发布的药物性肝损伤（DILI）指南（下简称指南）体现了欧洲专家们的智慧、大量细致的工作和深入的讨论。他们以详实的资料提供了证据，并根据证据的强弱，严谨地区分了推荐意见和声明（建议和提醒），以帮助临床医师思考并指导临床实践。继2014年美国ACG指南、2015年中国诊疗指南后，欧洲专家们集这4年来的进展和他们的经验体会汇集成32项推荐意见和11项声明。

 

一.值得借鉴的临床经验

 

第1条建议就指出，人们对草药制剂和膳食补充剂（herbals and dietary supplements，HDS）等药物的潜在肝毒性的意识正在逐渐增强，要考虑草药和膳食补充剂作为与肝损伤相关的潜在致病因子。

 

他们提醒年龄可视为DILI易感的重要因素，仅次于特定药物，并与DILI的临床表型相关。女性似乎也是特定药物DILI相关的危险因素，且女性对诱导急性肝功能衰竭（ALF）可能有更大的风险；经常饮酒是DILI的一个诱发因素且与异烟肼等特定药物有关；应该考虑代谢综合征是某些药物如他莫昔芬发生DILI的风险因素；慢性乙型肝炎和丙型肝炎可视为DILI的危险因素。

 

生化和其他检测方面，指南指出ALT、ALP和TBil是界定DILI中肝损伤的主要标准指标。ALT值缺失时可以用AST来替代计算，但GGT替代ALP的可靠性较低。基因检测和HLA基因分型可有助于诊断特定药物引起的DILI或区分DILI与AIH。指出应验证新的生物标志物，以便早期进行控制和评估DILI的预后。

 

对于DILI的临床分型，除了传统的肝细胞型、胆汁淤积型和混合型外，增加了包括非酒精性脂肪肝、肝窦阻塞综合征、肝结节性再生等特殊类型。

 

临床诊断方面，指南仍建议RUCAM量表可用于评估因果关系，指导疑似DILI患者进行系统、原则和客观评价。鉴别诊断方面建议在评估疑似药物引起的AIH时，尽可能进行血清学、遗传学测试和肝脏活组织检查。

 

  在病理对诊断的意义方面，指南指出对已知会干扰线粒体功能药物引起的急性脂肪肝可据其独特的临床病理特征来识别（微泡型脂肪肝）。药物相关肉芽肿性肝炎的诊断建议纳入肝脏组织学专家评估，以排除特定感染、炎症和免疫因素引起肝肉芽肿的常见原因。当血清学提示AIH可能性时，可对疑似DILI患者进行肝脏活组织检查。组织学可能提供致病原因和预后信息。当疑似DILI患者病情进展或停药后复发者也可考虑进行肝脏活检。

 

临床用药方面，指南提出对一些特殊药物，如胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬和化疗药物5-氟尿嘧啶、伊立替康等，应视为脂肪肝的风险因素，决定是否继续应用或取决于用药的收益和肝病进展性的风险；特别指出应用日趋广泛的免疫检查点抑制剂可在很大程度上诱导免疫相关性肝毒性，CTLA-4抑制剂（ipilimumab）比PD-L1（nivolumab）更具肝毒性，联合治疗会带来更大的风险；指出口服避孕药可能是肝腺瘤发生的危险因素，雄激素和雄激素类固醇，尤在治疗骨髓再生不良或障碍时，可成为肝脏肿瘤发生的风险因素。

 

临床治疗方面，指南指出无意识的再次激发引起的肝损伤可能比首次DILI发病有更高的死亡/肝脏移植风险，除非是临床必需，不推荐临床实践中对肝损伤药物行故意再激发。在抗肿瘤和抗结核治疗中，如肝损伤发作后得到控制，通常不会导致再次出现严重肝毒性，再次用药被认为是合理的。指南建议有关皮质类固醇激素治疗免疫介导相关的肝损伤，如果DILI足够严重，应由临床由多学科团队参与和肝病专家评估，包括组织学评估；在疑似药物引起的AIH患者接受皮质类固醇激素治疗时，一旦肝损伤康复应停药且仍应密切监测随访。短期服用消胆胺可用于如来氟米特和特比萘芬引起的肝损伤；肉毒碱（Carnitine）可用于改善丙戊酸的肝毒性， UDCA降低肝损伤功效尚需进一步证实。在药物诱导ALF的情况下，肝移植应视为治疗选择；具有特异性药物诱导的ALF的成年人应该当早期接受N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗。

 

临床转归方面，药物诱发的胆汁淤积，如肝损伤的生化指标恢复缓慢，且MRCP和ERCP显示特征性改变，可考虑诊断药为物诱导的继发性硬化性胆管炎。少数患者应视为发展为慢性肝病的潜在DILI的后果，如从DILI发病起第2个月，TBil和ALP持续升高，应作为可能发展为慢性DILI的标志。

 

建议加强临床试验中肝毒性监测，在临床研发已知DILI风险药物和在上市后具有相关风险的药物时，进行肝脏检查系统监测是必要的，应考虑用Hy’s法则来识别有风险的患者和临床试验中严重DILI的进展，并作为决定中断试验或停止治疗的阈值。

 

二.值得讨论和进一步研究的问题

 

（一）关于中草药问题   

 

欧洲指南第1条建议就指出，人们对HDS等药物的潜在肝毒性的意识正在逐渐增强，要考虑将其作为与肝损伤相关的潜在致病因子。HDS是欧美通用的名称和概念，主要分为三类：① 天然草本或植物类补充剂及其制剂（我国中草药属此类）；②维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；③含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。虽禁止其宣传对具体疾病有疗效，但未禁止改善精力、有益身心、保健、性享受及控制体质量等非特异性功能。因此不需按正规药品要求经行研发和审批，不需严格的药效学和毒理学评估，不需处方即能获得。这使得这些产品既能有效规避正规药品的各种调控和限制，又可对人群产生明显的心理暗示效应而广泛应用。

 

问题关键是近年来HDS引起DILI发病率和致ALF病例明显上升，把中草药列入第1类，令中医同道难以接受，今后在国内可分别进行统计。其实，重视中草药引起的肝损伤，与评价中草药的地位毫无关系，科学地寻找某种药物致DILI的发病机制去预防DILI的发生，正是为了爱护和更好地应用中草药。祖国医学是一个伟大的宝库，我们应该努力发掘，不应去争论中草药的孰是孰非。

 

（二）诊断标准问题    

 

欧洲指南的生化诊断标准为：①ALT≥5 ULN；②ALP≥2 ULN（除外骨病）；③ALT≥3 ULN伴TBIil≥2 ULN。但在真实临床中，DILI临床表现、生化异常和病理改变具有多样性，且三者之间的变化程度并非总是呈正相关，即使是ALT≥5 ULN，在有必要继续用药时也可能存在逐渐适应的现象。因此，如果过于强调仅在满足ALT≥5 ULN，很可能会漏诊。

 

我们的临床观察认为，满足下列条件之一时均可应用RUCAM量表进行评估：①ALT≥5 ULN；②ALT≥3 ULN，伴TBIil≥2 ULN或INR＞1.5；③ALT≥3 ULN，继续用药期间ALT持续不降（≥1周）；④ALT≥3 ULN，伴有乏力、纳减等症状，和/或伴有外周血嗜酸性粒细胞计数＞5%。

 

此外，欧洲指南建议以初次就诊时的肝脏生化检查结果作为判断肝损伤临床类型的依据。但由于肝损伤的发生常牵涉多种机制，进展常常是一个渐进的过程，过于强调以初次就诊时结果作为肝损伤临床分类的依据，可能导致临床分型不全面甚至是误判。例如，药物引起的胆管系统功能异常和/或结构损伤，在早期可能表现为单纯的“胆汁淤积型肝损伤”。进而可引起肝细胞的继发性损伤，表现为所谓“上升病理生理学模式”，此时在生化学上可能表现为“混合型肝损伤”。因此，相隔合适时间段的2～3个时间点进行多次动态的评估是极为重要的。

 

（三）临床分型问题  

 

欧洲指南除了传统的肝细胞型、胆汁淤积型和混合型外，增加了包括非酒精性脂肪肝、肝窦阻塞综合征、肝结节性再生等特殊类型。我国指南建议以受损靶细胞来分临床表型，增加肝血管损伤型，靶细胞为肝窦、肝小静脉、肝静脉主干和门静脉等内皮细胞，据内皮细胞部位不同，临床类型包括SOS/VOD、紫癜性肝病（PH）、BCS、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等，这样似乎更合理，因为绝大多数特殊类型只是肝脏内不同部位的血管受损。急性脂肪肝主要还是肝细胞损伤型。

 

（四）RUCAM改进  

 

因RUCAM不受年龄、性别、种族影响，参数全面和相对合理，半定量构架完整，也适合非肝病专业医生，已广泛应用在文献中，并可能影响肝损伤药物调控决策，欧洲一直推崇。但其缺点为相关参数界定较含糊，可信度重复性不理想（可信度系数为0.51）。 因此，量表需要改进，目前只能作为辅助诊断量表，不宜作为DILI的唯一诊断工具。要仔细追溯病史，DILI诊断必须有药物暴露史和排除其他原因引起的肝损伤。

 

此外，作为指南，40页嫌过于冗长，不利临床医生阅读。文中也有不统一的地方，如指南一方面建议NAC对减轻除扑热息痛外其他药物导致肝损伤的作用还有待证实。另一方面又建议成人特异质性药物诱导的ALF应在病程早期接受NAC治疗（昏迷I-II级）等。实际上2014年美国ACG的IDILI指南已作了应用推荐。

 

尽管尚有一些可讨论的地方，但这份欧洲指南确实给了我们众多的可借鉴的经验，体现了欧洲同道的智慧，值得我们好好学习。