文章简述

 

肝硬化患者中，非肿瘤性门静脉血栓（Portal Vein Thrombosis，PVT）的发生率在0.6%至26%之间。然而，目前PVT在肝硬化进展中的作用仍存在争议。2015年，Stine等发现PVT会增加肝硬化患者死亡率和失代偿事件发生率（Stine JG, et al. World J Hepatol. 2015;7（27）:2774-80.）。但同年，Nery却发现，肝硬化患者的疾病进展与PVT无关（Nery F, et al. Hepatology. 2015;61（2）:660-7.）。近年来，一些研究表明，抗凝药物有助于防治PVT。虽然抗凝治疗PVT是有效的，但其可能增加出血事件风险。因此，目前关于抗凝治疗在肝硬化PVT患者中应用的有效性和安全性尚不明确。

 

Digestive Diseases and Sciences杂志于2019年3月在线发表了一篇题为《抗凝治疗在肝硬化伴门静脉血栓患者中是安全的且可改善晚期肝硬化患者的预后》的文章。这项研究旨在探讨抗凝治疗对肝硬化患者PVT再通的安全性和有效性以及对肝硬化患者免于肝移植的存活率的影响。来自葡萄牙的Noronha Ferreira等纳入了80例在里斯本圣玛利亚医院2002年1月1日至2017年12月31日期间确诊为PVT的肝硬化患者。通过时间依赖性Cox回归分析探讨抗凝治疗对PVT再通以及肝硬化患者免于肝移植的存活率的影响。

 

纳入患者的平均MELD评分为15±7，其中65例（81.3%）患者在诊断PVT时存在门静脉高压相关并发症；53例（66.3%）患者存在单纯门静脉主干/分支血栓。67例患者随访期间影像学检查充分（抗凝治疗组35例、未抗凝治疗组32例）。

 

与未接受抗凝治疗的患者相比，抗凝治疗显著增加PVT再通率（51.4% vs. 18.8%，P=0.005）。在总体人群中，抗凝治疗对免于肝移植的累积存活率无显著影响；在MELD评分≥15的患者中，抗凝治疗显著改善免于肝移植的累积存活率（P=0.011）。此外，患者诊断为PVT时的基线MELD评分可独立预测PVT再通（HR=1.11，95%CI：1.01-1.21，P=0.027）和免于肝移植的累积存活率（HR=1.12，95%CI：1.05-1.19，P<0.001）。

 

这项研究表明，虽然抗凝治疗不能显著改善肝硬化患者总体免于肝移植的存活率，但可改善晚期肝硬化患者的存活率。此外，抗凝治疗可显著增加PVT再通率，且应在PVT再通后继续使用，以避免血栓复发。

 

重要研究结果分析及其临床意义

 

1. 纳入患者的基线特征

（表格源自文献）

 

这项研究纳入了80例肝硬化患者。平均年龄为（60±9）岁；53例（66.3%）为男性；59例（73.8%）患者处于Child-Pugh B或C级。诊断PVT前，69例（90.8%）患者存在食管静脉曲张，20例（26.3%）患者存在胃静脉曲张。诊断PVT前，29例（37.7%）患者接受过内镜下食管静脉曲张套扎术。20例（25%）患者服用β受体阻滞剂。诊断PVT时，65例（81.3%）伴有门静脉高压相关并发症；其中，腹水62例（77.5%），静脉曲张出血30例（38%）。共37例患者接受抗凝治疗；其中，22例接受华法林治疗，15例接受低分子肝素治疗。随访期间，3例患者起初接受低分子肝素治疗，此后改为华法林治疗；1例患者起初接受华法林治疗，此后改为低分子肝素治疗。

 

2.抗凝治疗与免于肝移植的累积存活率之间的关系

（图源自文献）

 

这项研究的中位随访时间为25.5（1~146）个月。随访期间，共有38例患者死亡，10例患者接受原位肝移植。免于肝移植的累积存活率为40%。死亡的患者中，4例是因静脉曲张出血所致，但这4例患者均未接受抗凝治疗。总体患者中，免于肝移植的1年、3年和5年累积存活率分别为67%、54%和34%。

（图源自文献）

 

接受与未接受抗凝治疗的患者之间，免于肝移植的5年累积存活率无显著差异（对数秩检验P=0.169）；其中，接受抗凝治疗的患者1年、3年和5年累积存活率分别为81%、64%和35%；未接受抗凝治疗的患者分别为56%、45%和33%。然而，接受抗凝治疗的患者48个月内免于肝移植的累积存活率显著更高（Breslow检验P=0.023）。最近一项研究也表明，抗凝治疗显著提高肝硬化伴PVT患者2年免于肝移植的存活率（La Mura V, et al. Clinical Gastroenterology Hepatology. 2018;16（7）:1146-1152.）。

 

3.Child-Pugh A级与B＋C级的患者中，抗凝治疗与免于肝移植的累积存活率之间的关系

（图源自文献）

 

根据Child-Pugh评分进行亚组分析。在Child-Pugh A级患者中，接受与未接受抗凝治疗的患者之间免于肝移植的累积存活率无显著差异（对数秩检验 P=0.072；Breslow检验P=0.073）。

（图源自文献）

 

在Child-Pugh B＋C级的患者中，接受抗凝治疗的患者免于肝移植的1年、3年和5年累积存活率分别为75%、50%和29%，而未接受抗凝治疗的患者分别为44%、31%和16%（对数秩检验P=0.052）。接受抗凝治疗的患者48个月内的免于肝移植的累积存活率明显更高（Breslow检验P=0.009）。之前也有研究表明，在Child-Pugh B＋C级的患者中，抗凝治疗可有效预防PVT发生、减少失代偿事件的发生、改善患者生存（Villa E, et al. Gastroenterology. 2012;143（5）:1253-1260.）。

 

4. MELD评分≥15分与<15分的患者中，抗凝治疗与免于肝移植的累积存活率之间的关系

（图源自文献）

 

根据MELD评分进行亚组分析。在MELD评分<15的患者中，接受与未接受抗凝治疗患者之间免于肝移植的累积存活率无显著差异（P=0.867）。

（图源自文献）

 

然而，在MELD评分≥15的患者中，接受抗凝治疗的患者免于肝移植的累积存活率明显高于未接受抗凝治疗的患者（P=0.011）。这表明抗凝治疗可改善晚期肝硬化患者免于肝移植的累积存活率。

 

5.肝硬化伴PVT患者死亡或肝移植的危险因素

（表格源自文献）

 

Cox回归分析显示，与死亡或原位肝移植相关的危险因素包括Child-Pugh（P<0.001）、MELD评分（P<0.001）、中-重度腹水（P=0.006）和肝性脑病（P<0.002）。然而，在多因素分析之后，仅基线MELD评分可独立预测死亡或肝移植（HR=1.12，95%CI：1.05-1.19；P<0.001）。

 

6. 肝硬化伴PVT患者发生PVT再通的相关因素

（表格源自文献）

 

未接受抗凝治疗组中，18.8%（6/32）的患者发生自发性PVT再通；接受抗凝治疗的患者中，51.4%（18/35）的患者发生PVT再通（P=0.005）。不同抗凝药物之间PVT再通率无差异（低分子肝素vs.华法林：50.0% vs. 52.4%；P=1.000）。

 

单因素Cox回归分析发现，基线MELD评分（HR=1.12，95%CI：1.04-1.21；P=0.004）、肝性脑病（HR=3.10，95%CI：1.34-7.20；P=0.008）、静脉曲张出血（HR=0.28，95%CI：0.10-0.75；P=0.012）和抗凝治疗（HR=4.23，95%CI：1.73-10.32；P=0.002）与PVT再通显著相关。然而，经多因素分析后，仅基线MELD评分可独立预测PVT再通。

 

7.PVT再通与免于肝移植的累积存活率之间的关系

（图源自文献）

 

未发生与发生PVT再通的患者之间，免于肝移植的累积存活率无显著差异（P=0.768）。这表明PVT再通可能对肝硬化患者的预后无显著影响。然而，La Mura等发现，与PVT部分再通或未再通的患者相比，完全PVT再通患者免于肝移植的累积存活率明显更高（La Mura V, et al. Clinical Gastroenterology Hepatology. 2018;16(7):1146-1152.）。

 

总结及展望

 

这项研究表明，在肝硬化伴PVT患者中，尽管抗凝治疗并未影响总体免于肝移植的累积存活率，但抗凝治疗在前4年时可显著改善免于肝移植的累积存活率。在晚期肝硬化患者中（即Child-Pugh B和C或MELD≥15），抗凝治疗可显著提高免于肝移植患者的5年累积存活率。抗凝治疗还可以显著改善PVT再通，且应在PVT再通后继续使用，以避免血栓复发。诊断PVT时的基线MELD评分可独立预测PVT再通和免于肝移植的生存。