编者按：全球范围内，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是重要的公共卫生问题。对该病的管理必须提上日程。在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上，我国香港中文大学医学院消化疾病研究所 Vincent Wong教授受邀做State-of-the-Lecture主题演讲，介绍了NAFLD的治疗进展。为帮助未到现场的读者学习，《国际肝病》特将报告内容整理如下。

 

NAFLD/NASH的现状

 

全球范围内，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是重要的公共卫生问题，2019年，约累及25%的成人。在美国，NAFLD/NASH已经成为肝移植的第2位适应证，并且是导致肝细胞癌（HCC）的第三大病因。在亚洲，NAFLD/NASH的患病率和严重度稍低，但是，患者的绝对数量最大。NAFLD/NASH可能是多数隐源性肝硬化病例的病因，目前尚无注册的治疗。

 

非酒精性肝脂肪变（NAFL）又称单纯性脂肪肝，可进展至NASH，发生肝纤维化和肝硬化，最终发生失代偿或HCC，导致患者死亡。期望通过有效治疗，可以阻断NAFLD/NASH的疾病进展，使肝纤维化和肝硬化得到逆转。

 

应用活性药物对比安慰剂治疗NASH的3期研究的现行要求：基线时，需要对受试者进行肝活检，治疗1-2年时，再次进行肝活检，如果NASH缓解且无肝纤维化加重，或者肝纤维化改善且无NASH加重，则可以得到有条件的批准，之后，需要继续随访患者的长期临床转归（图 1）。

图1.  NASH 3期研究的现行要求

 

亚太NAFLD工作组管理指南建议

 

根据2017年亚太NAFLD工作组管理指南建议，对NAFL、NASH及其相关肝硬化患者均应进行生活方式干预，如果有指征，可以应用他汀类药物治疗；NAFL患者通常为良性病程，发生肝脏相关并发症的风险较低，而NASH及其相关肝硬化患者则需要药物治疗；对NASH相关肝硬化患者，建议进行食管胃底静脉曲张和HCC的筛查，对HCC发生风险增加的NASH患者，也应该进行HCC的筛查；对病态肥胖患者，建议进行减肥手术治疗。

 

生活方式干预

 

健康的生活方式是最重要的NAFLD管理措施，2017年亚太NAFLD工作组管理指南建议的生活方式管理原则：需要多学科团队管理。在限制饮食方面，尚未证实某种饮食明确优于其他饮食；限制饮酒，男性和女性每日酒精饮用量分别应该为<30 g和<20 g；在运动方面，有氧运动和阻力训练均可有效减轻肝脂肪变。

 

香港一项研究表明，有效的生活方式干预计划可以使NAFLD患者的肝脏脂肪含量显著减少和恢复正常。基于社区的该项随机对照试验纳入144例NAFLD患者，12个月时，19%患者的体重减轻≥10%。体重减轻<3%、3.0-4.9%、5.0-6.9%、7.0-9.9%和≥10%者达到肝内甘油三酯含量低于5%（恢复正常）的比例分别为13%、41%、50%、60%和97%。古巴一项前瞻性研究也证实通过生活方式干预，减轻体重对NASH的治疗效果。该项研究纳入293例经肝活检证实为NASH的患者，1年时，10%的患者体重减轻≥10%。成对肝活检表明，体重减轻<5%、5-7%、7-10%和≥10%者达到NASH消退的比例分别为10%、26%、64%和90%，达到肝纤维化消退的比例分别为16%、18%、16%和45%。

 

大约10-20%的NAFLD患者为非肥胖人群，香港一项基于社区的研究表明，生活方式干预对肥胖[基线时的体质指数（BMI）>25 kg/m2]和非肥胖（基线时的BMI<25 kg/m2）的NAFLD患者均有效。该项研究总共纳入154例NAFLD患者，随机分组至生活方式干预组（77例）和对照组（77例），基线时每组分别有39例非肥胖患者和38例肥胖患者。无论患者是否肥胖，12个月时，生活方式干预组均有更多患者达到NAFLD消退，其中，非肥胖患者体重减轻<3%、3-5%、5-7%、7-10%和≥10%者达到NAFLD消退的比例分别为14%、50%、60%、75%和100%，肥胖患者体重减轻<3%、3-5%、5-7%、7-10%和≥10%者达到NAFLD消退的比例分别为11%、38%、40%、50%和93%。

 

现有的药物治疗

 

维生素E

 

维生素E是一种抗氧化剂，用于治疗NASH的常用剂量为800 IU/d。吡格列酮、维生素E和安慰剂对照用于治疗无糖尿病的NASH（PIVENS）试验表明，96周时，维生素E组和安慰剂组达到主要转归（肝细胞气球样变减轻≥1分，无纤维化加重；NAFLD活动度评分下降≥2分或降至≤3分）的患者比例分别为43%和19%（P=0.001），达到NASH消退的患者比例分别为36%和21%（P=0.05），达到肝纤维化改善的患者比例分别为41%和31%（P=0.24）。美国一项研究纳入经活检证实为NASH伴桥接纤维化或肝硬化的患者，其中90例应用维生素E（800 IU/d）治疗≥2年，与90例倾向性匹配的未服用维生素E的对照组患者相比，可以阻断疾病进展，不需要肝移植的生存率显著升高（78%对比49%，P<0.01），肝脏失代偿发生率显著降低（37%对比62%，P=0.044）。

 

但是，患者服用大剂量维生素E，有可能增加死亡风险。一项荟萃分析表明，大剂量维生素E试验中，合并的全因死亡风险差异为39/10000人，但是，这些试验纳入了心血管风险较高以及近期心肌梗死的患者，所以，大剂量维生素E治疗可能并非总体死亡率增加的原因。

 

吡格列酮

 

过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）-γ激动剂吡格列酮是一种胰岛素增敏剂。上述PIVENS试验表明，无糖尿病的NASH患者应用吡格列酮治疗96周，和安慰剂组相比，可以使脂肪变及小叶炎症显著改善，达到NASH消退的患者比例分别为47%和21%（P=0.001），达到肝纤维化改善的患者比例分别为44%和31%（P=0.12）。

 

香港一项研究表明，应用噻唑烷二酮类（TZD）药物治疗，还可以使慢性乙肝患者的肝脏相关并发症事件减少。该项研究纳入28999例合并糖尿病的慢性乙肝患者，其中1153例患者应用TZD治疗，中数随访7.1年，3963例（13.7%）患者发生HCC或肝硬化并发症，以应用TZD ≤1限定日剂量（DDD）作为参照，未应用TZD治疗和应用TZD >1 DDD者发生肝脏相关事件的校正风险比分别为1.40（95% CI：1.02-1.91，P=0.036）和0.31（95% CI：0.10-0.98，P=0.047）。

 

需要注意吡格列酮治疗过程中可能发生的一些潜在问题，诸如体重增加、液体潴留/充血性心力衰竭、骨质流失以及膀胱癌的发生风险增加等。

 

胰高糖素样肽-1（GLP-1）激动剂

 

英国一项多中心2期随机双盲对照试验（LEAN研究）表明，应用GLP-1激动剂利拉鲁肽（1.8 mg/d）治疗48周，可以显著改善NASH患者的肝脂肪变和气球样变，并且可能阻断纤维化进展，利拉鲁肽组和安慰剂组达到NASH消退的患者比例分别为39%和9%（P=0.019），利拉鲁肽组的平均体重减轻5.3 kg，而安慰剂组仅减轻0.6 kg。但是，利拉鲁肽应用不便，需要皮下注射，并且有胃肠道副作用。

 

非头对头的研究表明，应用维生素E、吡格列酮、利拉鲁肽、水飞蓟素等药物治疗，仅能使一小部分患者达到NASH消退和肝纤维化改善，治疗效果均不如通过有效的生活方式干预，使体重减轻≥10%。

 

研发中的新药

 

针对NASH的发病机制和治疗靶点，有许多处于研发过程中的新药，具有一定应用前景（图2）。

图2. NASH的发病机制和治疗靶点

 

（摘自Friedman et al. Nat Med 2018;24:908）

 

奥贝胆酸

 

奥贝胆酸（OCA）是一种强效的法尼酯受体（FXR）激动剂。美国一项多中心双盲安慰剂对照平行组随机临床试验（2期FLINT研究）表明，应用OCA治疗（25 mg/d）72周，可以改善NASH患者的NAFLD活动度评分、肝脂肪变、小叶炎症、气球样变和肝纤维化，OCA组和安慰剂组达到NASH消退的患者比例分别为22%和13%，达到肝纤维化改善的患者比例分别为35%和19%。研发公司不日前宣布，其III 期临床试验（REGENERATE研究）已经达到了18个月的治疗终点，接受OCA治疗的患者的纤维化消退显著优于对照组。研究结果将在4月召开的欧洲肝病学会（EASL）年会上公布。 

 

OCA治疗的主要不良事件为瘙痒，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低。

 

PPAR激动剂

 

PPAR-γ、α和δ对肝脏、脂肪组织、肌肉和血管壁等靶器官或组织具有多种效应。Elafibranor是一种双重PPARα/δ激动剂。欧美一项研究纳入无肝硬化的NASH患者，随机分组至elafibranor 80 mg/d（93例）、120 mg/d（91例）或安慰剂（92例）治疗52周，elafibranor 120 mg/d剂量组与安慰剂组相比，有更高比例的患者达到NASH消退且无肝纤维化加重（19%对比12%，P=0.045）。事后分析表明，elafibranor 120 mg/d对NAFLD活动度评分≥4患者的治疗效果更加显著，并且可以改善胰岛素敏感性和血脂情况。elafibranor 的耐受性良好，10%的患者发生腹痛，血清肌酐值小幅升高。

 

凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂

 

NASH的进展过程中，发生ASK1通路激活，并且与纤维化分期相关。啮齿类动物模型研究表明，抑制ASK1可以改善肝脂肪变、炎症和纤维化。

 

GS-4997（selonsertib）是一种强效（EC50：10.8 nM）选择性ASK1小分子抑制剂。美国一项开放标签的多中心2期试验纳入72例2期或3期肝纤维化的NASH患者，随机分组至selonsertib（6 mg/d或18 mg/d）单药治疗、simtuzumab 单药治疗（125 mg，每周注射一次）或selonsertib + simtuzumab联合治疗24周，18 mg selonsertib组、6 mg selonsertib组和simtuzumab单药治疗组达到肝纤维化减轻≥1期的患者比例分别为43%、30%和20%。不过，公司刚刚公布了selonsertib治疗肝硬化（STELLAR-4）患者的12个月结果，显示为阴性，将中止继续研究。而selonsertib治疗F3期患者的STELLAR-3研究还在进行中，结果将会在今年下半年公布。

 

双重CCR2/5抑制剂

 

Cenicriviroc（CVC）是一种双重CCR2/5抑制剂，可以阻止枯否细胞激活和巨噬细胞聚集。动物模型研究表明，其具有抗炎和抗纤维化活性，安全性良好。

 

一项多国随机双盲2b期研究（CENTAUR研究）纳入289例NAFLD活动度评分≥4，肝纤维化1-3期的NASH患者，随机分组至接受CVC（150 mg）或安慰剂治疗1年，CVC组和安慰剂组达到NASH消退且无肝纤维化加重的患者比例相似，分别为8%和6%（P=0.49），然而，CVC组达到肝纤维化改善且无NASH加重的患者比例显著较高（20%对比10%，P = 0.02）。

 

工程化成纤维细胞生长因子（FGF）

 

NGM282为工程化FGF19类似物。一项研究表明，NASH患者应用安慰剂、或NGM282（3 mg/d和6 mg/d）治疗12周，肝脏脂肪含量减少≥5%的患者比例分别为7%、74%和79%。另外一项2期研究表明，应用NGM282（3 mg/d）治疗12周，肝纤维化和气球样变得到改善的患者比例分别为42%和53%。

 

Pegbelfermin（BMS-986036）为聚乙二醇化FGF21类似物。一项研究表明，NASH患者应用10 mg/d和20 mg/周的Pegbelfermin治疗，与应用安慰剂相比，患者肝脏脂肪比例自基线的绝对变化分别为-6.8%、-5.2%和-1.3%（P值分别为0.004和0.008）。

 

GS-0976（乙酰CoA羧化酶1抑制剂）

 

应用20 mg/d的GS-0976治疗12周，与安慰剂相比，可以使NASH患者的肝脏脂肪含量显著减少，纤维化生物标志物显著降低，而5 mg/d GS-0976与安慰剂的疗效差异未达到统计学显著性。GS-0976的副作用为高甘油三脂血症，对贝特类治疗有效。

 

Aramchol

 

Aramchol是一种脂肪酸-胆汁酸偶联物，可以抑制肝微粒体的硬脂酰CoA去饱和酶-1（SCD-1），而后者是肝脏脂肪生成的一种关键酶，可以将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸。动物模型研究表明，Aramchol可以降低肝脏脂肪酸和胶原蛋白含量。

 

ARREST试验表明，NASH患者应用安慰剂、Aramchol 400 mg/d或600 mg/d治疗52周，肝脏脂肪含量自基线绝对减少≥5%的患者比例分别为24.4%、36.7%和47%，自基线相对减少≥30%的患者比例分别为14.6%、25.6%和30.1%甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂

 

人体THR-β激动剂可以降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，减少肝脏脂肪，进而可能减轻脂毒性和改善NASH，并且不会导致甲亢毒症（THR-α效应）。

 

一项研究应用THR-β激动剂MGL-3196（80 mg/d）治疗36周，与安慰剂相比，可以减少肝脏脂肪含量，改善血脂和肝酶水平，NASH消退的患者比例分别为27%和6%，肝纤维化也得到改善。另外一项研究应用THR-β激动剂VK2809（10 mg，QOD或QD）治疗12周，可以减少肝脏脂肪含量，改善血脂和肝酶水平。

 

从这些新药NASH试验，我们可以学到：所提出的机制可能不同于人体发生的情况（许多情况下，不能将其简单归类为代谢、抗炎和抗纤维化）；丰余的通路可能会使最初的治疗反应无效；不要忘记心血管安全性；找到合适的人群和标志物；要考虑到安慰剂效应。对NAFLD/NASH患者应该予以个体化治疗：进行生活方式管理，应用代谢、抗炎和抗纤维化治疗药物，改善炎症坏死和肝纤维化。