药物相互作用（DDI）是慢性丙型肝炎直接抗病毒药物（DAA）治疗时代需要关注的话题之一。DDI是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后使用时，在机体因素（药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白、药物基因多态性等）的参与下，药物因彼此之间交互作用而发生的药动学或（和）药效学的变化，临床表现为药效学增加和（或）毒副作用加重，也可表现为药效减弱和（或）毒副作用减轻[1]。

 

由于大部分DAA药物均经过细胞色素P450代谢和不同的药物转运蛋白进行转运，不可避免地会与其他药物产生DDI。而我国慢性丙型肝炎患者年龄相对较大，大多数患者存在合并慢性疾病和伴随用药情况，因此合理选择治疗方案避免DDI是治疗过程当中需要重点考虑的问题[2]。应用潜在DDI少的药物有利于简化临床管理，提高用药安全。

 

目前我国已有多种不同靶点的DAA在临床应用。这些DAA的潜在DDI情况如何呢？在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上，北京大学人民医院魏来教授报告了一项研究，比较了DAA在我国城镇慢性丙型肝炎（CHC）患者中的潜在DDI。研究结果显示，索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL，商品名：丙通沙?）的潜在DDI低于其他泛基因型及基因特异性DAA方案[3]。

 

研究主要内容

 

研究方法

 

研究利用中国医疗保险研究协会（CHIRA）的年度城镇职工和居民医保数据库，提取CHC患者因治疗慢性疾病或癌症所需的长期伴随用药数据，将已确定的长期伴随用药与利物浦药物相互作用网站上现有已知的DAA的相互作用资料信息进行映射，分别得出8种DAA方案最大程度的潜在DDI发生情况。

 

8种DAA方案包括：4种泛基因型方案：索磷布韦（SOF）+利巴韦林，SOF/VEL，SOF＋达拉他韦（SOF＋DCV）、格卡瑞韦哌仑他韦（GLE/PIB）以及4种基因型特异性方案：DCV＋阿舒瑞韦（ASV），来迪派韦索磷布韦（LDV/SOF），奥比他韦+达塞布韦（OBV/PTV/r＋DSV），艾尔巴韦格拉瑞韦（EBR/GZR）。

 

可能与DAA发生相互作用的长期伴随用药包括：α受体阻滞剂，降脂药，抗心律失常药物，抗癫痫药，糖皮质激素，钙通道阻滞剂，抗肿瘤药，免疫抑制剂，抗精神病药和雌激素。

 

结果

 

研究共包括8107例患者，平均年龄较大（51.4岁），男性比例较高（57.5%）。91.8%的患者有至少一种伴随用药。81.7%的患者有至少一种长期伴随用药（因慢性肝病或肿瘤治疗所需）。

 

根据已确定的长期伴随用药，8种DAA方案分布在各类药物相互作用（无相互作用、弱相互作用、剂量调整或监控、禁忌作用）的比例均有差异，如图1。两种泛基因型方案——SOF＋利巴韦林和SOF/VEL，发生显著DDI（指禁忌使用类DDI和需要剂量调整或检测的DDI）的风险最小，分别为19.4%和21.7%。

图1. DAA治疗方案在慢性丙型肝炎患者长期伴随药物药物相互作用程度分布[5]

 

奥比帕利联合达塞布韦方案出现禁忌性DDI的风险最大（13.1%）。SOF＋利巴韦林和SOF/VEL出现禁忌性DDI的风险最小，均为3.4%。

 

要注意的是，本研究并未纳入合并HIV感染的患者，因此与抗HIV药物有显著DDI的DAA方案（如EBR/GZR）在研究中是被低估的。

 

结论

 

中国城镇CHC患者相对年纪较大，合并需要长期治疗的慢性疾病的比例较高。在应用DAA方案治疗前应评估DDI风险。SOF/VEL和SOF＋利巴韦林具有泛基因型特点和低DDI风险，因此它们可能是更适合中国城镇CHC患者的治疗选择。

 

研究意义和讨论

 

从DDI机制上讲，细胞色素P450是多数药物的代谢途径，因此不经过该通路代谢的DAA的潜在DDI较少。国内目前上市的药物中，SOF/VEL的两个活性成分均是P-gp和BCRP转运的底物，其中不含蛋白酶抑制剂，对CYP450没有或仅有轻微影响[1]。SOF/VEL是全球首个[4]也是国内目前唯一一款[5]全口服、泛基因型、单一片剂的丙型肝炎治疗新药，对基因1-6型、混合型、未知型病毒感染的总体治愈率达98%[6]，本届APASL上的数据显示其总体DDI低于其他泛基因型及基因特异性DAA方案[3]，使得临床合并用药时更加放心。

 

另外，来迪派韦索磷布韦（LDV/SOF）中的来迪派韦代谢机制尚不明确，但也不依赖于CYP450[1]，故在DDI方面也有较好的表现，这一点同样得到了本项研究数据的支持。

 

参考文献

 

1.中国肝炎防治基金会，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识. 临床肝胆病杂志. 2018; 34(9): 1855-1861.

 

2.王琴, 饶慧瑛, 于宁, et al. 成人慢性丙型肝炎合并疾病及用药现状分析[J]. 中华肝脏病杂志, 2018(3).225-232.

 

3.Lai Wei. Potential Risk of drug–drug interactions associated with directacting antiviral regimens in chinese urban patients with chronic Hepatitis C. APASL2019, Manila. Poster 315.

 

4.FDA approves Epclusa for treatment of chronic Hepatitis C virus infection. June 28, 2016.

 

5.CFDA-中国上市药品目录集-索磷布韦维帕他韦片.

 

6.Agarwal K, et al. ILC 2016; Poster #SAT-195.