Stefan Zeuzem

德国法兰克福歌德大学医院

 

编者按：爆竹声声辞旧岁，梅花点点迎新春。我们怀着诸多期待共同迎来了己亥新年！梦想不断延伸，脚步依旧执着。在未来的日子里，《国际肝病》将充分借助国内外肝病专家及社会各界给予我们的帮助和支持，加强沟通与协作，为广大肝病工作者传递最新、最热、最权威的学术报道。新年伊始，我们为您精心炮制了“2019巴黎肝炎会（PHC）精彩集锦”，与您分享肝病领域的热点话题。

 

Stefan Zeuzem教授对现有HCV治疗最新指南的差异及HCV治疗面临的挑战进行了介绍分析。首先，HCV治疗的国际指南的部分观点存在一些易被忽略的差异，如：针对未经治疗的GT-3的代偿期肝硬化患者，AASLD/IDSA的治疗推荐使用Gle/PIB或SOF/VEL方案，持续服药12周进行治疗；而EASL的指南仅推荐了使用GLE/PIB持续服药12周。这可能与EASL指南发布时间较早，而对当时已有的SOF/VEL治疗代偿期肝硬化患者的数据态度更为谨慎相关。其次，EASL的指南更为简短精炼（51页），而AASLD/IDSA则长达265页。Stefan Zeuzem教授认为，EASL指南更贴近于临床实践需求，如推荐了两种泛基因型治疗方案（包括剂量、治疗时间）、明确蛋白酶抑制剂禁忌用于失代偿期肝硬化患者且SOF不能用于CDK-4/5患者、推荐了查询潜在药物相互作用（DDI）的APP及对于特殊人群治疗的专家咨询。

 

药物间相互作用（DDI）

 

DAA在临床应用时应当注意可能的DDI，临床医生应当了解并关注DAA相关DDI，从而更好的指导患者治疗。常见的重要DDI如表1所示，目前也已开发出用于DDI监测及共享的手机APP（HEP移动APP）。

 

表1 DAA药物联合治疗时的重要DDI

CKD-4/5患者的治疗

 

一项纳入59名患者的研究显示，对于接受透析的患者，12周的SOF/VEL是安全有效的（图1）。SVR12可达95%，在安全性方面，7名患者发生3级AE，11名发生严重AE，但没有患者因为AE中断治疗，且没有3级或更严重的AE与SOF/VEL治疗相关。发生最多的AE分别是头痛（17%）、乏力（14%）、乏力（14%）。

图1 对于接受透析的CKD-4/5患者，SOF/VEL治疗12周方案是较为安全有效的

 

等待移植的失代偿期肝硬化患者的治疗

 

国际肝移植学会关于肝移植（LT）等待患者的HCV治疗共识提出了以下推荐：

 

推荐2.1，建议CTP-B和（或）MELD评分小于20的处于LT等待队列的失代偿肝硬化的HCV患者，且没有难治性门脉高压症状或其他需要立即移植的并发症，应当接受抗病毒治疗。

 

推荐2.2 不建议失代偿肝硬化（MELD评分达30分）或希望在3个月内接受LT的患者HCV患者进行抗病毒治疗。

 

推荐2.3 建议失代偿肝硬化且MELD评分中度升高或低MELD评分（但存在难治性门脉高压并发症）且未处于LT移植等待队列的患者可选择性接受抗病毒治疗。

 

甚至有研究显示，慢性HCV感染的LT等待者在HCV清除后有可能从移植等待队列移除。研究中33名患者CTP评分＞7分（MELD评分为7-24），经治疗后仅有2/33名CTP为8分，5/33名MELD＞12分，以CTP＜7且MELD＜12为从等待队列中移除的标准，有效率为28/33。预后因素方面，治疗12周的△MELD（HR=1.315,95%CI：1.181-1.464，P＜0.0001）、基线MELD为16-20（HR=0.176，95%CI：0.075-0.41）、MELD＞20（HR：0.029-0.305）是独立风险因素。

 

对于无法接受LT的失代偿肝硬化患者的治疗

 

对于无法接受LT的失代偿性肝硬化患者（ASTRAL-4研究），接受SOF/VEL治疗仍能取得较高的SVR12，并能够在一定程度上获得CTP评分、MLED评分的改善。接受SOF/VEL治疗的患者，47%的CTP评分得到降低，且基线MELD＜15分的患者中51%的MELD评分降低，基线MELD≥15分的患者中71.1%的MELD评分降低。在安全性方面，因为AE中断治疗的比例较低，治疗及随访期间病死的比例较低（均≤3%），最常见的AE为乏力。提示了SOF/VEL的方案用于失代偿期肝硬化患者的治疗有着重要的临床价值。

图2 SOF/VEL用于治疗失代偿期肝硬化患者

 

HCV阳性供体的器官移植

 

LT是多种终末期肝病的最有效治疗方式，而供体的极度匮乏仍是制约LT发展的最重要瓶颈。在DAA时代以前，HCV阳性的供体肝源难以用于LT，导致了大量的肝源被浪费。在DAA出现以后，HCV的清除及完全治愈成为可能，也为HCV阳性肝源（甚至其他器官）的使用提供了支持，有利于更多等待器官移植患者得到供体。一项临床研究观察了36名肾移植、11名肝移植及7名心脏移植患者接受了DAA治疗，患者具体情况如表2所示，所有接受DAA治疗的移植患者SVR12均达到100%，且没有特别严重的AE发生，显示了DAA用于接受HCV阳性供体的患者具有较好的疗效及安全性，有着十分重要的临床意义。对心脏移植而言，接受HCV阳性供体的受者接受DAA（GLE/PIB）治疗尤其能降低心脏移植等待时间并改善移植后临床转归。

 

表2 接受HCV阳性供体患者的情况及DAA方案

SOF/VEL/VOX治疗无应答者

 

随着DAA在临床上的广泛应用，相关的耐药情况也逐渐引起重视。如国际协作性研究SHARED研究就显示，在DAA治疗失败的患者中，罕见的存在多个NS5A耐药突变，其中以GT-4g、GT-4o最为常见。在真实世界临床中观察到的RAS具有以下特点：罕见基因型倾向于选择多种RAS，SOF-方案失败后20%的G4患者存在NS5B S287T的RAS。相信随着DAA在临床实践中的更广泛应用，会发现更多的相关耐药RAS，也需要临床医生引起高度的重视。 

图3 DAA治疗失败后的选择性多个NS5A RAS

 

BCLC-B/C的HCC患者的抗HCV治疗

 

流行病学资料显示，部分慢性丙型肝炎患者即使在接受IFN或DAA治疗获得SVR后，仍存在进展为HCC的一定风险。同时，关于HCC患者是否需要抗HCV治疗在临床上一直是存在争议的，在DAA时代，更多的临床研究证据倾向于给予清除HCV能够降低HCC复发风险。一项Meta分析关注了接受IFN或DAAs治疗后获得SVR患者发生HCC的风险，回归分析显示，DAA治疗是发生HCC的保护因素，校正RR为0.68（95%CI：0.18-2.55），同时DAA治疗也是IFN或DAA治疗获得SVR后发生HCC复发的保护因素，RR=0.62（95%CI：0.11-3.45）。因此，基于现有的证据，国际肝移植学会对于失代偿性肝硬化和HCC患者的治疗共识包括：①推荐3.1，失代偿肝硬化和HCC的HCV患者，且在短期（3-6个月）内无LT计划的患者，应当接受抗HCV治疗；②推荐3.2，失代偿肝硬化及HCC的HCV患者，且短期内计划接受LT，不推荐接受抗病毒治疗。是否计划接受LT仍是判断临床是否需要DAA治疗的重要依据，而且现有的数据还不足以对已发生HCC的患者给予DAA的总体获益给出明确的意见。

图4 IFN或DAA治疗后获得SVR患者发生HCC的风险

图5 IFN或DAA治疗后获得SVR患者HCC复发的风险

 

获得SVR患者的HCC筛查

 

慢性HCV患者即使在接受抗HCV治疗并获得SVR后，仍存在远期发生HCC的风险，研究也显示，存在肝硬化基础且未获得SVR的患者发生HCC的风险最高，尤其是是大于65岁的患者（3年HCC发生率高达25.9%），其次为肝硬化获得SVR、无肝硬化未获得SVR、无肝硬化且获得SVR的患者。对于有肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，均推荐长期进行HCC监测。

图6 接受抗HCV治疗且获得SVR患者发生HCC的风险预测模型

 

HCV诊断率、HCV的痊愈、获得DAA的途径

 

实现HCV的完全清除及痊愈是DAA时代HCV治疗的目标，在这方面需要完成的工作包括：①改进对HCV的筛查及诊断，包括扩大筛查人群、使用高精度HCV RNA检测方法等；②建立更为广泛的HCV治疗管理模式；③完善针对高风险癌变患者的个体化治疗方案；④建立国家层面的HCV防治方案与政策；⑤去除DAA治疗的限制，使患者更容易得到药品；⑥增加和扩展有HCV治疗处方权限的医生。

 

HCV感染率及WHO防控目标

 

纵观全球，HCV的防治仍不容乐观。流行病学资料显示，HCV感染的病毒学症阳性总人数最高的前五位国家依次为中国、巴基斯坦、尼日利亚、埃及、印度，这些国家有着大量的HCV感染者，甚至实际感染率可能远超文献报道的数据。基于HCV感染的严峻形势，WHO的全球健康HCV防治策略包括：①预防对象：90%的暴露HBV的新生儿接种疫苗、献血员筛查率100%、安全静脉注射率为90%、静脉药瘾者使用无菌针头及注射器的数量每年增加15倍；②检测对象：90%的患者了解HCV感染、80%的HCV感染者接受治疗；③治疗对象90%的HCV感染者得到痊愈。

 

小结

 

在一些特殊人群中HCV的治疗仍存在巨大挑战，如失代偿肝硬化的患者。在大样本人群中也存在一些挑战，如针对患者获得SVR后的HCC监测。在全球范围内消灭HCV还需要HCV疫苗的研究与发展。