Teerha Piratvisuth

 

泰国宋卡王子大学NKC胃肠肝病研究所

 

编者按：爆竹声声辞旧岁，梅花点点迎新春。我们怀着诸多期待共同迎来了己亥新年！梦想不断延伸，脚步依旧执著。在未来的日子里，《国际肝病》将充分借助国内外肝病专家及社会各界给予我们的帮助和支持，加强沟通与协作，为广大肝病工作者传递最新、最热、最权威的学术报道。新年伊始，我们为您精心炮制了“2019巴黎肝炎会（PHC）精彩集锦”，与您分享肝病领域的热点话题。

 

部分免疫耐受期CHB患者应该接受抗病毒治疗

 

病例1  30岁华裔男性，HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）病史15年，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平持续正常（<35 IU/L）。体格检查无异常发现，HBsAg定量水平：45000 IU/mL，HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA水平：8.6 log10 IU/mL，抗-HCV阴性，HIV阴性，腹部超声检查示肝脏正常，母亲于55岁时死于HBV相关肝细胞癌（HCC）。

 

对该例患者应该如何管理？是否进行抗病毒治疗？何时开始抗病毒治疗？应用哪种抗病毒药物？

 

各大指南对免疫耐受期CHB患者进行管理的推荐意见

 

免疫耐受期CHB的特点为：HBeAg阳性（HBeAg水平通常高达2000～5000 PEIU/mL），HBsAg水平高达4.5 log10～5 log10 IU/mL，HBV DNA水平>20000 IU/mL，血清ALT水平正常，肝活检组织学检查没有显著炎症或纤维化。

 

各大指南对免疫耐受期患者进行管理的推荐意见：2017年EASL指南建议，如果患者年龄超过30岁、有HCC或肝硬化家族史、有显著性肝脏疾病或者肝外表现，可以治疗；2016年AASLD指南的推荐意见为每3~6个月进行监测，对肝脏疾病严重度进行评估，尤其是对于年龄>40岁的患者，如果证实存在中重度炎症或≥F2期的显著肝纤维化，应该进行治疗；2016年APASL指南的推荐意见为，每3个月进行监测，对于ALT持续升高、年龄>35岁或者有HCC或肝硬化家族史的患者，应该对肝脏疾病严重度进行评估，如果证实存在中重度炎症或显著肝纤维化，应该进行治疗。另外，2018年AASLD指南推荐男性和女性ALT水平的正常上限值分别为35 U/L和25 U/L。

 

部分免疫耐受期CHB患者需要抗病毒治疗

 

中国香港一项研究纳入57例免疫耐受期CHB患者，随访5年期间，48例（84%）患者维持为免疫耐受期，再次肝活检表明，维持为免疫耐受期患者的疾病进展轻微，改良肝脏组织学活动度（HAI）指数中数值无变化（均为3），纤维化分期与最初分期相似（P=0.58），41例（85.4%）患者的肝纤维化分期保持不变，最初为1期纤维化的33例患者中的4例（12.1%）纤维化减轻，只有3例（6.3%）患者发生纤维化进展。

 

一项回顾性研究纳入101例HBV DNA水平较高、ALT水平正常（≤40 U/L）、未经治疗的CHB患者，肝活检表明，年龄≤35岁、36~50岁和>50岁者存在显著肝脏疾病（纤维化分期≥2期或1期+炎症≥2级）的比例分别为0、22%和45%（P=0.033），而ALT波动患者存在显著肝脏疾病的相应比例分别为22%、42%和69%（P=0.091），因此，HBV DNA水平较高、ALT水平正常、年龄超过35岁或者ALT波动的CHB患者存在显著肝脏疾病的风险较高（22~70%）。

 

基线ALT水平正常或轻度升高的HBeAg阳性CHB患者应用聚乙二醇干扰素（PegIFN）或各种核苷（酸）类似物（NA）治疗，HBeAg血清学转换率均较低，其中，基线ALT水平为1~2倍正常值上限（ULN）的患者应用PegIFN治疗1年，HBeAg血清学转换率为18.5%，基线ALT水平正常患者应用替诺福韦（TDF）治疗4年，HBeAg血清学转换率仅为4.8%，基线ALT水平为1~2×ULN的患者应用恩替卡韦（ETV）治疗2年，HBeAg血清学转换率为8%。因此，这些患者需要更长期的抗病毒治疗，才能获得HBeAg血清学转换。

图1 对免疫耐受期CHB患者的管理建议

 

对免疫耐受期CHB患者的管理建议

 

如果患者年龄<30岁，定期监测，一旦ALT水平开始升高，或者存在显著肝脏疾病的证据，则开始抗病毒治疗；对于年龄为30~40岁的患者，通过无创性检测方法或肝活检对肝脏疾病进行评估，如果存在显著的肝脏疾病或ALT开始升高，则开始抗病毒治疗；对于年龄>40岁的患者，可以开始抗病毒治疗，或者通过无创性检测方法或肝活检对肝脏疾病进行评估，如果存在显著的肝脏疾病或ALT开始升高，则开始抗病毒治疗。

 

综上，针对病例1应该通过无创性检测方法或肝活检对肝脏疾病进行评估，如果存在显著的肝脏疾病，则应用ETV或TDF长期抗病毒治疗。

 

高病毒载量的妊娠期CHB女性应该接受抗病毒治疗

 

病例2  27岁妊娠女性，孕龄16周，G1P0A0。HBsAg阳性，HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA：8.9 log IU/mL，抗-HCV阴性，HIV阴性，肝功能检测结果正常，体格检查无异常发现。

 

如何管理该例妊娠女性？

 

CHB母亲的婴儿应该接受乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白联合免疫预防

 

机体急性感染HBV后的转归与发生感染时的年龄密切相关，HBV母婴传播与慢性HBV感染率较高有关，新生儿急性感染HBV后，90%以上转为慢性感染。

 

如果未采取免疫预防措施，HBeAg阳性母亲的婴儿发生HBV母婴传播的风险>90%，如果新生儿于出生12小时内注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），发生HBV母婴传播的风险降至26%，如果应用乙肝疫苗+HBIG主-被动联合免疫预防措施，则发生HBV母婴传播的风险降至3%~7%。一项荟萃分析表明，乙肝疫苗可以显著降低婴儿发生HBV感染的风险，与安慰剂相比，发生HBV感染的相对风险为0.28（95% CI：0.2~0.4），联合应用乙肝疫苗+HBIG，与单独应用乙肝疫苗相比，婴儿发生HBV感染的相对风险为0.54（95% CI：0.41~0.73）。

 

高病毒载量母亲的婴儿仍然有发生HBV母婴传播的风险

 

中国台湾一项研究纳入303对HBsAg阳性母亲及其婴儿，出生后应用3剂乙肝疫苗+HBIG主被动联合免疫预防措施的10例婴儿仍然发生HBV感染，所有10例婴儿的母亲均为HBeAg阳性，HBV DNA水平较高，HBV DNA水平>7log copies/mL的母亲的婴儿发生免疫预防失败的风险显著增加。另外一项研究纳入526对HBsAg阳性母亲及其出生的婴儿，所有162例HBeAg阳性母亲和331/364例（90.9%）HBeAg阴性母亲出生的婴儿接受乙肝疫苗+HBIG主被动联合免疫预防措施，和HBV DNA水平一样，母亲的HBsAg定量水平也可以预测婴儿发生HBV感染的风险，HBsAg水平为4、4.5和5 log10 IU/mL母亲的婴儿的估算HBV感染率分别为2.4%（95%CI：0.1%～4.6%，P= 0.04）、8.6%（95%CI：4.5%～12.7%，P<0.001）和26.4%（95%CI：12.6%～40.2%）。

 

高病毒载量的母亲应该于妊娠晚期接受抗病毒治疗

 

荟萃分析表明，高病毒载量的女性于妊娠晚期应用拉米夫定或替比夫定（LdT）抗病毒治疗，可以显著降低HBV母婴传播的风险。安全性良好，与普通人群相比，胎儿畸形率无增加。对于高病毒载量的孕妇，2017年EASL、2016年AASLD和2016年APASL等各大指南均推荐于妊娠晚期进行抗病毒治疗，以降低HBV母婴传播的风险。

 

2016年发表的一项前瞻性研究表明，HBeAg阳性、HBV DNA>200000 IU/mL的母亲于妊娠30~32周时应用TDF，产后4周停药。产后28周时，治疗意向性分析或符合方案集分析均表明，TDF治疗组的HBV母婴传播率显著低于对照组[分别为5%对比18%（P=0.007）和0对比7%（P=0.01）]。

 

2015年发表的一项研究纳入118例HBeAg阳性、HBV DNA≥7.5 log10 IU/mL的母亲，于妊娠30~32周时应用TDF，产后1个月时停药。TDF组新生儿出生时的HBV DNA阳性率和6个月时的HBsAg阳性率均显著低于对照组[分别为6.15%对比31.48%（P = 0.0003）和1.54%对比10.71%（P = 0.0481）]。两组婴儿的先天畸形率、早产率和生长参数以及母亲的肌酐水平均相似。

 

2018年发表的一项研究纳入ALT水平≤60 IU/L的HBeAg阳性孕妇，随机分组，于妊娠28周至产后2个月，接受TDF或安慰剂治疗，婴儿于出生后立即注射HBIG，于出生后立即以及1、2、4和6个月时注射乙肝疫苗。结果显示，TDF组147例147例婴儿中，无一例发生HBV感染（0%，95% CI：0~2%），与之相比，安慰剂组147例婴儿中，3例婴儿发生HBV感染（2%，95% CI：0~6%）（P=0.12）。2组参与者的不良事件发生率无显著差异。对妊娠期抗逆转录病毒药物登记数据进行分析的结果表明，妊娠早期应用NA治疗的安全性良好，并未增加自然流产、死胎、人工流产或出生缺陷的风险。

 

一项研究表明，妊娠晚期应用TDF预防性抗病毒治疗的母亲产后发生ALT水平升高的比例显著高于对照组（分别为56%和32%，P=0.001），停用TDF后（产后5~28周），TDF组母亲发生ALT升高的比例显著高于对照组（分别为46%和30%，P=0.03）。研究表明，妊娠期间应用NA预防性抗病毒治疗的女性发生肝炎活动的比例为17%~45%，与之相比，未经治疗的对照组发生肝炎活动的比例为25%，停用NA治疗后，约有6%患者的ALT水平升高至>5×ULN，不过，多数患者的肝炎活动可以自发缓解，发生肝脏失代偿者罕见。

 

2017年EASL指南和2016年AASLD指南建议，预防性抗病毒治疗的孕妇可以于产后12周停用抗病毒治疗；2016年APASL指南建议，于婴儿出生和开始哺乳时，如果没有停药的禁忌证，可以停用NA抗病毒治疗。

 

研究表明，CHB母亲对婴儿进行母乳喂养，与配方奶喂养相比，并未增加HBV母婴传播或婴儿免疫预防失败的风险。

 

综上，针对病例2应该于妊娠晚期开始TDF抗病毒治疗，产后停药，新生儿出生后及时注射乙肝疫苗+HBIG，以降低HBV母婴传播的风险。

图2 对CHB妊娠女性患者的管理建议

 

对CHB妊娠女性患者的管理建议

 

在妊娠早期，进行肝功能、血常规、国际标准化比值（INR）、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA水平检测，活动性疾病或进展期肝纤维化患者考虑应用TDF或LdT抗病毒治疗；在妊娠中期，应该进行ALT和HBV DNA水平检测，如果HBV DNA水平<200000 IU/ml，则继续监测，如果HBV DNA水平>200000 IU/ml，则考虑于妊娠24~32周时，开始应用TDF或LdT预防性抗病毒治疗，至婴儿出生~产后3个月，停用抗病毒治疗。所有新生儿于出生12小时内应用HBIG+乙肝疫苗主被动联合免疫，并且于6个月内完成全程3剂乙肝疫苗。产后，对母亲进行肝炎发作的监测。