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AASLD速递 | 肿瘤免疫检查点抑制剂的安全性报告:相关性肝损伤评估
——  作者:    时间:2018-11-15 05:56:36    阅读数: 126


编者按:近年来,肿瘤免疫治疗研究炙手可热,其中以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)为代表的抗癌新药已证实在多种肿瘤患者中有效。然而,ICI的安全性研究尚需要进一步证实。有研究报道,ICI可导致肝损伤,并且可能需要糖皮质激素等免疫抑制治疗,这无疑像是笼罩在心头的一片乌云,让人有不安之感。在第69届AASLD年会上,美国休斯敦德州大学MD安德森癌症中心Ethan D. Miller教授报道的一项研究表明,应用ICI治疗的肝癌患者发生严重肝脏毒性罕见,一旦发生,多数患者停止ICI治疗,没有患者发生肝衰竭。
 
“许多癌症患者应用ICI治疗,一小部分可发生ICI相关性肝损伤,然而,关于如何最佳诊断和管理这些患者的数据有限。” Miller教授介绍说,美国休斯敦德州大学MD安德森癌症中心研究人员进行了一项大型回顾性队列研究,对2010年1月-2018年3月,接受ICI治疗,包括应用针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、程序性死亡蛋白-1及其配体(PD-1/PD-L1)药物治疗或联合治疗的成人肿瘤患者进行回顾性研究,应用丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高[ALT为5-20倍正常值上限(×ULN)或> 20×ULN]定义中度或重度肝脏毒性,从患者开始应用ICI治疗,随访至发生死亡或最后一次就诊,对ICI相关性肝损伤患者的临床特征、治疗和转归进行评估。
 
研究期间,5762例患者接受ICI治疗,仅1.7%(100例)的患者发生中度(85例)或重度(15例)肝毒性,61%为男性,85%为白人,平均年龄为60岁。其中,29例患者为转移性肝癌,7例为脂肪性肝病,1例为慢性HBV感染。平均输注3次ICI后,发生肝毒性,从开始应用抗-CTLA-4、抗-PD-1/L1或联合治疗,至发生肝毒性的平均间隔时间分别为57天、85天和56天,报告与ICI相关的其他副作用包括皮肤、内分泌和肺部等副作用。只有5例(5%)患者发生黄疸,包括2例重度肝毒性患者。67例发生肝毒性的患者应用糖皮质激素治疗,联合或未联合应用霉酚酸酯治疗。
 
接受免疫抑制治疗和未接受免疫抑制治疗的患者相比,ALT水平恢复至< 3×ULN的平均时间分别为(29±21)天和(24±23)天。69例(69%)患者中止治疗,31例患者于肝毒性缓解后重新应用ICI治疗,25例接受针对PD-1/L1的治疗,7例(28%)复发肝毒性,6例接受针对CTLA-4的治疗,1例(17%)复发肝毒性。
 
分析表明,肝脏毒性的严重程度与接受ICI的种类无关(P=0.83),与之前存在基础肝病也无关(P=0.58),总计有36例(36%)患者死于各种原因,包括2例患者死于和ICI肝毒性无关的肝衰竭。
 
“在发生显著的ICI相关肝脏毒性的患者中,我们没有发现肝衰竭病例,还见到某些病例可以重新安全地接受ICI治疗,”Miller教授说,“我们肝病医生期望和肿瘤科医生共同开展前瞻性研究工作,更加明确如何预测、识别和管理ICI肝毒性,从而使患者在肝损伤最轻微的情况下,从ICI治疗得到最大受益。”

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