编者按：2018年9月14~17日，第十二届国际肝癌协会（ILCA）年会在英国伦敦盛大召开。来自44个国家/地区的800多名专家、学者齐聚一堂，成为有史以来参会人数最高的一次肝癌领域的顶级学术盛宴。近年来，继多项关于肝癌全身治疗药物的III期临床试验显示为阴性结果后，终于迎来了临床试验的阳性突破。2018年，多激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）已成为新版EASL指南中与索拉非尼并列推荐的一线药物。而瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab）作为二线药物的安慰剂对照试验均达到了主要疗效终点。此外，免疫检查点抑制剂作为晚期HCC患者潜在的有效疗法终浮出水面。上述这些突破给HCC精准医疗带来了前所未有的机遇和挑战。毋庸置疑的是，HCC患者的治疗将迈向精准化时代，患者的预后必将得到进一步改善，新的药物联合应用方案也将是未来临床研究的主要方向。
HCC精准医疗：EASL新指南告诉我们什么？
意大利博洛尼亚大学Fabio Piscaglia教授
精确医疗是旨在运用遗传及分子表达谱分析等方法优化特定患者人群疗效或临床获益的医疗方法。虽然目前HCC精准医疗在某些方面还未完全实现，遗传分析和分子表达谱分析也还有待投入临床使用，但是2018年新版EASL指南仍引入了更集中的个体化患者管理。
流行病学及筛查方面，旧版HCC指南推荐所有非肝硬化慢性乙肝患者均应接受监测。然而此种做法太过笼统，且成本效益比较低。新发布的EASL指南采用了基于PLT、年龄及性别的PAGE-B评分来对HBV患者的监测起始时间做出个性化推荐。对于无肝硬化的非酒精性脂肪肝炎患者而言，尚缺乏足够证据对精准医疗提供建议。因此，医生需要根据患者个体情况选择适当的筛查方法。
另一方面，HCC的诊断流程图则更加明晰，影像学诊断标准得到了更精准的定义。实际上，肝脏首发的HCC病灶较容易明确，而肝外复发时病灶常常难以被发现。在过去，我们也仅靠患者的肝功能状况及是否有临床意义的门静脉高压来判定患者能否从手术治疗中获益，难以对HCC的分子生物学特征进行鉴定。然而，在精准医疗背景下，采用治疗分配流程图可以实现更加个性化的治疗分配，这不仅包括 “左”至“右”的转换（将患者列入下一级治疗模式），也包括从“右”至“左”转换（即通过多学科会诊来实施更为激进而合理的治疗）。新版指南基于更广泛、更宽松的多参数评价来判断“适合手术的患者”，评估内容包括Child-Pugh A级肝功能且MELD评分＜10分，并需要与门静脉高压程度、可接受的剩余肝组织量及腹腔镜/微创手术的可能性相匹配。
由于证据不足，目前尚无法为扩大肝脏移植的候选患者范围以确定相应标准。然而，目前我们已经能够不单纯依靠肿瘤形态（米兰标准）进行判断，而是综合肿瘤大小及结节数量等多种因素来对HCC患者进行综合评估。后者更为重视肿瘤生物学特性，包含AFP和对辅助治疗的应答等因素。这也与“实用准则--紧急准则--效益原则”的渐变趋势相一致。
HCC全身治疗：药物种类、治疗时机及治疗原则
英国伦敦大学学院Tim Meyer教授
过去十年来，索拉非尼一直是晚期HCC的标准一线药物，在特定的HCC患者中能获得中位2~3月的生存获益。近年来，继多项关于HCC全身治疗药物的III期临床试验一一显示为阴性结果后，终于有4项临床试验获得了阳性结果。一线药物方面，多激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）显示出与索拉非尼相似的疗效；瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab）作为二线药物的安慰剂对照试验均达到了主要疗效终点。此外，PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）作为二线药物的两项非随机试验也获得了较为优良的应答率，关键的随机试验结果将在近期内报道。
上述这些临床试验的突破性进展给HCC精准医疗带来了前所未有的机遇和挑战。毋庸置疑，HCC患者的预后将得到进一步改善，新的药物联合应用方案也将是未来研究的主要方向。然而，目前需要确定的是，如何合理使用这些药物，是否有一个最优的药物使用顺序。针对这一问题，药物的适用标准和亚组分析可能会给我们提供部分有用信息。例如，瑞戈非尼的安全性和疗效仅在索拉非尼耐受患者得到确认，雷莫芦单抗的生存益处仅在AFP ≥ 400 ng/mL的患者中被观察到。所有迄今为止被报道的二线药物研究都需要使用一线药物索拉非尼，而在仑伐替尼治疗和免疫疗法经治患者中使用二线药物的疗效尚不明确，还需对可能的治疗策略进行深入探索。
HCC免疫疗法及免疫相关生物标志物
西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学Bruno Sangro教授
HCC患者的治疗仍是临床上的巨大挑战。在经历了长达几十年的挫折后，免疫检查点抑制剂作为晚期HCC患者潜在的有效疗法终浮出水面。包括细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在内的免疫检查点是多种免疫细胞表达的表面蛋白，可提供免疫抑制相关信号。靶向阻断上述这些分子的单克隆抗体应用于多种癌症患者均显示出较好的抗肿瘤活性。
抗CTLA-4药物Tremelimumab的早期试验和抗PD-1药物纳武单抗的大型Ⅱ期试验为HCC检查点抑制剂的研究提供了证据支持。纳武单抗作为二线药物在肿瘤应答及改善患者存活率方面均表现出优良的功效。对比纳武单抗与索拉非尼疗效的大型Ⅲ期试验即将公布结果。如果结果为阳性，HCC的治疗方式将得到改进。首先，检查点抑制剂活性应当在非最晚期的HCC患者中进行验证，包括作为可手术患者的辅助疗法。第二，联合治疗的疗效也应进行临床试验，特别是靶向和局部治疗的联合，其可能具有一定的协同效应，包括针对检查点抑制剂的原发或获得性耐受发挥作用。最后，未来还需要对临床特征以及血清和组织生物标记进行识别，从而更高效地选择接受个体化疗法的患者。
即将实现的HCC全身治疗
美国纽约西奈山医学院Josep M. Llovet教授
HCC的全球负担正在不断加重，年均新发患者数量即将超过一百万。基于早期的人群筛查， 40%~50%的患者获得了早期诊断，可能接受根治性治疗。然而，几乎50%的HCC患者最终都需要接受全身疗法。索拉非尼已被证实可作为全身治疗药物应用于晚期HCC患者，一项里程碑式研究显示索拉非尼能将患者中位总体生存时间从8个月提高到11个月。研究已经证实，一线新药仑伐替尼和二线新药瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗均能改善HCC患者的临床预后。但是HCC患者的中位总体生存时间仍保持在1年左右，临床上还需要进一步提高治疗效果。
目前免疫检查点抑制剂正被应用于HCC治疗中，此外分子靶向疗法与免疫疗法的联合正成为增强免疫应答的新工具。联合疗法（比如仑伐替尼与派姆单抗的联合，或贝伐单抗与Atezolizumab的联合）的最新数据显示治疗应答率可达50%左右，标志着针对HCC临床治疗研究的巨大进步。免疫疗法（特别是PD-1检查点抑制剂）应答及原发耐药的生物标志物相关研究也取得了进展，有可能改变相关的临床治疗策略。
基于综合性癌症中心的肝癌跨学科疗法
法国巴黎第七大学Sandrine Faivre教授
HCC患者的治疗既包括恶性肿瘤治疗也包括针对潜在疾病的治疗。如AFP（可用于选择患者）的生物标志物是治疗决策及评估的重要指标。对胆管癌与肝细胞-胆管细胞混合癌的治疗需要对生物学知识有更好的了解，并且需要新的治疗选择。HCC治疗经验丰富肿瘤中心的多学科肿瘤委员可以基于肿瘤分期及生物学特征向患者提供最佳的治疗策略。外科医生、介入放射科医生、肝脏病学家、肿瘤内科医生、病理学家和肿瘤科护士都是能将专业知识运用到肝脏肿瘤治疗的专家。患者的教育及医生的认知在处理口服多激酶抑制剂的不良反应方面起着关键作用，有助于患者以最佳剂量进行治疗，以保证对疾病的长期控制。临床转化研究者与制药公司之间的合作可以催生前瞻性“篮子试验”（basket trial，基于同一靶点的一种药物治疗多种疾病的临床研究），来治疗具有特定肿瘤表型及生物学特性的患者。