目前针对晚期肝细胞癌（HCC）患者的治疗方法十分有限，索拉非尼仍是一线治疗药物，但其存在应答率低、不良反应严重的问题。索拉非尼对生长因子受体的代偿性激活是导致治疗应答不佳的重要原因，然而将索拉非尼与生长因子受体特异性抑制剂相结合的方法未能成功。在2018年ILCA年会上，来自德国及澳大利亚的学者的研究表明，通过抑制细胞周期素依赖激酶5（CDK5）可以提高索拉非尼治疗应答的效果。

 

研究者使用基因敲除（siRNA/shRNA, CRISPR/Cas9）方法来评估索拉非尼和CDK5抑制剂联合治疗的功能效应，并临床测试了CDK5抑制剂。使用基于LC-MS/MS的蛋白质组学技术，对通过抑制CDK5以改进索拉非尼应答的机制进行了分析。 使用HCC组织芯片来验证上述机制的临床相关性。此外，还使用了活细胞成像共聚焦显微镜和对囊泡性质的精密分析研究了细胞内受体转运。

 

研究结果显示，CDK5抑制剂与索拉非尼联合在体内及体外实验中均显示出对HCC进展的抑制，而这种功能主要是通过降低肿瘤细胞的增殖及迁移能力来实现。HCC细胞通过上调EGFR级联信号表达来达到对索拉非尼治疗的耐受。抑制CDK5可以防止生长因子受体的补偿性激活。

 

值得注意的是，上述功能效应受到CDK5的新型作用方式的调节：CDK5抑制剂干涉了细胞内转运，并引起了细胞内分泌小泡的增大及各种运载蛋白的积累，这也对生长因子受体信号传导产生了重要影响。与对生长因子受体的特异性抑制相反， CDK5抑制剂是一种全面阻断索拉非尼引起的生长因子受体代偿性激活的方法。

 

基于上述结果，研究者认为CDK5抑制剂是一种可有效提高索拉非尼应答并防止治疗耐受的有效方法。目前，Dinaciclib作为CDK5抑制剂，通过了临床评估且耐受良好。此项研究为索拉非尼和Dinaciclib联合治疗晚期HCC患者提供了依据。

 

原文链接：Maximilian Ardelt, Thomas Fr?hlich, Emanuele Martini, et al. Blocking Traffic Flow - CDK5 Inhibition Introduces Novel Ways to Prevent Sorafenib Treatment Escape in HCC Cells. ILCA2018 P-015