肝细胞癌（HCC）是全球范围内导致癌症相关死亡的第二大病因。HIPPO信号通路的失活可通过YAP或TAZ介导的转录激活导致组织过度生长和肿瘤形成，因此正常情况下对肿瘤的发生起抑制作用。有研究表明，约62%的HCC患者及90%的胆管癌（CCC）患者存在YAP的表达增高。

 

RAS 1激酶抑制剂（KSR1）为RAS/Raf/MEK/ERK信号通路的支架蛋白，可促进MEK和ERK的活化。目前，在肺癌、皮肤癌以及胰腺癌的小鼠模型中证实，KSR1在RAS激活的肿瘤细胞中具有促进肿瘤生长的作用。在2018年ILCA年会上，来自韩国延世大学的学者对于KSR1在YAP/TAZ介导的HCC致病中的相关功能进行了报道。

 

研究者构建了可编码KSR1和TAZ（TAZS89A）激活形式的转座子，并通过流体动力输送将转座子输送到6周龄的C57BL／6小鼠的肝脏中。小鼠每周至少接受两次监测，在临近濒死状态时进行处死。荷瘤肝脏用福尔马林固定并进行苏木精-伊红染色及免疫组化分析。

 

研究者对癌基因组图谱（TCGA）中HCC和CCC人类样本中的基因表达水平的分析显示，与非肿瘤肝脏组织相比，HCC及CCC中的KSR1表达均显著上调（HCC中P<0.0001；CCC中P=0.0063）。KSR1与TAZ（TAZ89A）激活形式的共表达引起了小鼠肝脏中HCC和CCC的发生，而TAZS89A单独表达不能诱导肝脏肿瘤。

 

基于上述结果，研究者认为KSR1可促进HCC及CCC的发生，并表示靶向抑制KSR1未来可作为治疗两种类型肝脏恶性肿瘤的有效治疗策略。

 

原文链接：Hyuk Moon, Kyungjoo Cho, Soonyoung Shin, et al. Kinase Suppressor of Ras 1 Promotes Yap/Taz-mediated Tumorigenesis in the Liver. ILCA2018 P-014

 

（来源：《国际肝病》编辑部）