编者按：慢加急性肝衰竭（ACLF）可发生于代偿期或失代偿期肝硬化患者，也可发生于无肝硬化的慢性肝病患者。近年来，关注肝细胞再生的治疗方法给ACLF带来了新的希望。在中华医学会第十五届全国感染病学学术会议上，中华医学会肝病学分会主任委员、首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授介绍了ACLF的诊治进展。报告内容整理如下。

 

慢加急性肝衰竭的定义、分级和分型

 

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病（HE）、腹水等为主要表现的一组临床症候群。

 

2006年，中华医学会感染病学会分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组联合制订了我国第一部《肝衰竭诊治指南》，并且于2012年对指南进行了更新，根据病理组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分类为急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭（SALF）、慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）。其中，ACLF的定义为在慢性肝病基础上，出现急性（通常在4周内）肝功能失代偿的临床表现。亚太肝脏研究学会（APASL）于2014年发布的ACLF共识与我国指南相似，对ACLF的定义为：在慢性肝病基础上，由于急性肝损伤导致肝衰竭为特征的独特临床综合征。

 

欧美对ACLF的概念明确提出慢性肝病患者的基础为肝硬化。根据肝外器官衰竭的数量，欧洲肝脏研究学会（EASL）将ACLF的严重度分为1-3级。1级ACLF包括4个亚型：①无肝衰竭，仅出现肾衰竭的肝硬化患者；②单独肝衰竭，INR≥1.5的患者；③合并凝血、循环或呼吸系统等单一器官衰竭和（或）肾功能障碍和（或）Ⅰ级或Ⅱ级HE的患者；④仅合并脑衰竭加肾功能障碍的患者。2级ACLF包括2种肝外器官系统衰竭的患者。3级ACLF包括3种或以上肝外器官系统衰竭的患者。ACLF患者的死亡率与严重度相关，1级、2级和3级ACLF患者的28天死亡率分别为22%、32%和73%。

 

ACLF可发生于代偿期或失代偿期肝硬化患者，也可发生于无肝硬化的慢性肝病患者。根据ACLF患者的慢性肝病基础，世界胃肠病组织（WGO）提议将ACLF进一步分为3个类型：在无肝硬化的慢性肝病、代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，分别为A型、B型和C型ACLF，以求涵盖东西方在慢性肝病基础方面的不同及由此导致的临床病理生理和预后方面的差异。

 

十余年前英国一项研究表明，之前6个月内为失代偿期肝硬化的患者与之前6个月内无失代偿期肝硬化的ACLF患者相比，30天死亡率显著较高（分别为78%和34%，P<0.001）。基础肝病是否为肝硬化，明显影响ACLF患者的预后，无失代偿期肝硬化患者的预后相对较好。

 

慢加急性衰竭肝再生及相关进展

 

在重症监护室（ICU）中，对肝衰竭患者的管理包括管理并发症、控制合并症、评估肝移植的可行性以及维持患者的稳定状态，延长过渡时间，以等待肝移植。在治疗控制并发症的情况下，如果肝衰竭患者可以发生肝再生，则预后较好。临床上，对急性肝衰竭患者甲胎蛋白（AFP）水平的动态变化进行监测，可以较好反映肝再生的情况。同样地，对于ACLF，不仅需要关注炎症坏死指标，也要关注肝再生的指标及加强这方面的研究。

 

有学者在C3A细胞培养体系中，分别添加正常人血浆（NHP）和慢性重型肝炎患者血浆（CSHP）培养24小时和48小时，光镜观察细胞的生长状态，结果发现，CSHP培养的C3A细胞活力明显高于NHP组，表明CSHP患者在代偿的过程中，体内可能产生高水平促进肝再生的因子，对C3A细胞的增殖有促进作用。随后的分析也证明了这一推断。

 

慢加急性肝衰竭细胞治疗的作用，一是取决于移植细胞的功能、数量、途径，更重要的是通过补充细胞因子，激发体内肝脏细胞的迁移、分化和代偿能力。应用细胞治疗肝病的第一步，需要分离、鉴定和储存合适的供体细胞，诸如肝细胞、肝窦内皮细胞（LSEC）和源自干细胞的其他细胞等，该步骤受到供体器官缺乏、细胞质量较差、分离大量高存活率细胞方法的局限性以及冷冻保存运输细胞困难等限制。

 

第二个关键步骤为将细胞移植到肝内，需要克服移植细胞被肝脏快速清除的障碍，可以通过基因转移载体、药物或其他方式对移植细胞进行修饰，增加细胞的活性、移植成活率和增殖能力。

 

第三步，移植细胞必须长期存活，并且可以增殖到所需数量，才能达到疗效，在细胞移植之前后，需要对受者进行调节，并且研发控制排斥反应的适宜方法。不同中心应用细胞移植治疗肝病的效果差异很大，与所治疗患者病情以及采用治疗细胞及方法的不同有关。

 

生物人工肝治疗  应用生物人工肝治疗肝衰竭，尤其是混合细胞培养的生物人工肝，可以提供促肝细胞生长因子，对于促进肝再生的作用不容忽视。一项初步研究纳入49例ACLF患者，与应用标准治疗的对照组相比，加用体外肝脏支持系统（ELAD）治疗，可以显著提高ACLF患者不需要肝移植的90天生存率（P=0.049）。一项包括全球数十个中心、预计应用生物人工肝治疗248例患者的3期临床研究确实，可望于2018年10月发布最终结果。

 

集落刺激因子治疗  应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，对于恢复ACLF患者中性粒细胞的数量和功能非常重要，可以发挥免疫重建作用，并且可以促进干细胞及其他前体细胞在肝脏内的归巢和增殖。印度一项随机临床研究表明，在应用标准治疗的基础上，皮下应用G-CSF（5 μg/kg，12剂），与应用安慰剂相比，ACLF患者的白细胞和中性粒细胞计数显著增加，终末期肝病模型（MELD）、序贯器官衰竭（SOFA）等疾病严重度评分以及脓毒症、肾衰竭和HE发生率显著降低，存活率显著提高。

 

其他治疗方法研究进展

 

肝硬化患者往往处于严重的代谢紊乱状态。已有研究表明，肝硬化患者一夜禁食，与健康人群禁食3天所导致的代谢状态相似，因此，营养支持治疗，包括三餐之间的加餐以及睡前加餐，对于肝硬化患者非常重要。

 

组织工程肝脏为里程碑式的研究为终末期肝病患者提供了新的希望。去细胞化的肝脏生物基质支架保留了完整的肝包膜和大的血管结构，为再细胞化及重构结构和功能性的组织工程肝脏做好了准备。在此基础上，应用肝脏细胞联合或不联合血管内皮细胞，灌注肝脏生物基质支架，细胞可以融入肝脏支架，并且健康生长。内皮细胞可以形成新生血管，肝细胞沿着血管排列。组织工程肝脏不仅与正常肝脏结构相似，并且显示更强的肝功能，诸如白蛋白分泌和尿素合成能力更强。

 

小结：

 

东西方ACLF的内涵不同，东方基于“肝脏本身”，西方源于肝硬化的“肝外并发症”，有时并非一件事情，不宜勉强套用。ACLF的预后取决于三大因素：肝移植的可及性、早期肝脏炎症坏死程度和中后期肝脏再生能力，对三者需要均衡考虑，方能取得更好效果。促肝细胞生长因子、新型细胞治疗、生物人工肝和组织工程肝脏技术，为ACLF的治疗带来新的希望。