陈成伟  

 

上海解放军第八五医院

 

编者按：DILI已成为临床最常见急性肝损伤原因，但临床医生、公众对DILI的重视程度不够。在中华医学会第十五次全国感染病学学术会议上，上海解放军第八五医院陈成伟教授以“药物性肝损伤诊治中的热点和难点”为题发表专题演讲。会后，陈教授特就此话题撰文，帮助医生加深对DILI的认识。

 

药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身及其代谢产物所导致的肝损伤。当前，除非收益远大于风险，直接肝细胞毒性的药物几乎不能通过审批。因此，临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应。其发生多具不可预测性，10%~15%为重症，其中６%病死或需肝移植，已成为药物审批失败、增加警示以及撤市的主要原因，也越来越引起医药界、制药业、管理部门及公众重视。

 

一、热点问题

 

（一）特异质性DILI发生机制

 

少数药物通过直接毒性作用导致肝损伤，常可预测，毒性与剂量呈正比，自暴露于药物到出现肝损伤的潜伏期通常较短，诊断相对较为容易。

 

多数药物通过产生特异质反应导致肝损伤。根据其发生机制又可以分为代谢特异质和过敏特异质两类。代谢特异质DILI与个体的药物代谢酶和转运体的遗传多态性密切相关。过敏特异质DILI也称免疫介导的DILI。通常是药物中间代谢物通过抗原提呈细胞作用，经人类白细胞抗原（HLA）I类抗原激活特异性细胞毒性T淋巴细胞从而介导肝细胞损伤；另一途经为中间代谢的产物与细胞内蛋白分子结合形成加合物，通过抗原提呈细胞作用并经HLA-Ⅱ类抗原激活B淋巴细胞，使之产生抗加合物抗体，最终经抗体/补体依赖性细胞毒介导肝细胞损伤。特异质性DILI多与剂量无关、不可预测、潜伏期不定，诊断较为困难。

 

此外，HLA基因多态性、线粒体相关酶遗传多态性、氧化应激、线粒体损伤与炎症、内质网应激、细胞死亡形式和组织修复均与DILI发生和发展相关。

 

（二）诊断DILI的生物标志物

 

miRNA-122，miRNA-192、重组人细胞角蛋白、高迁移率族蛋白B1、线粒体DNA及其降解片段、谷氨酸脱氢酶等也得到了研究，但以上标志物均缺乏特异性，所以尚不能用于临床DILI的诊断。

 

2013年美国食品药品监督管理局（FDA）药物评价与研究中心提出DILI的生物标志物应具备如下条件：①出现临床表现前能判断可能出现的DILI；②提高对已经存在DILI的诊断率；③能够区分DILI的轻重程度；④能够区分适应性和进展性DILI；⑤能对DILI预后判断提供指导。

 

（三）肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性

 

肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。耐受性是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。

 

如1975年美国弗吉尼亚威廉斯堡东部州立医院肺结核暴发，201例OT阳性个体预防性服用异烟肼，107例阴性不用药；每月收集血清标本冻，1年后治疗完毕统一检测：3例ALT升高达15～30×正常值上限（ULN），伴TBil升高＞3 mg/dL。但随后均恢复到基线水平，提示对异烟肼产生适应性而耐受。深刻理解药物毒性的耐受、适应与易感性将非常有利于DILI的诊断和治疗。

 

（四）DILI的ALT诊断阈值

 

2011年国际严重不良反应协会将DILI生化学判断标准调整为出现以下任一情况：①ALT≥5×ULN；②ALT≥ 3×ULN，且TBil≥2×ULN；③ALP≥2×ULN，特别是伴有5′-NT或GGT升高（以排除骨病）。其目的是区分可自行完全恢复的自限性轻度肝损伤（“适应”）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等其他病理生理因素引起的ALT轻度升高，同时也有助于避免不必要的停药，对治疗决策更具参考价值。 

 

我国一项回顾性调查表明，临床诊断且符合Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）的ALT＞5×ULN者仅为46.76%，而＜5×ULN者为51.0%。因此还是要根据临床、参考RUCAM，用排除法来诊断。提高的阈值对考虑是否停药可能更有意义。

 

（五）DILI的诊断

 

目前在无特异性诊断标志物的情况下，DILI的诊断还主要依靠临床详细的病史和认真的分析和逻辑推理，即明确的用药史（先用药后发病）、肝细胞损伤和（或）胆汁淤积的生化特征、停药后肝损伤减轻（但胆汁淤积型损伤可能恢复较慢）、排除其他病因，必要时进行肝活组织检查以助诊断。DILI的诊断评估量表国际上多采用RUCAM，曾试图有过多种简化和改良评估法，但实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。

 

当前我国的临床DILI文献中，诊断标准非常混乱，使经验无从比较和推广。应统一标准和认识。RUCAM量表的优点是：①不受年龄、性别、种族影响，可重复性相对好；②参数全面合理客观，半定量构架完整，适合非肝病专业医生；③敏感性和特异性分别达86%和89%；④阳性、阴性预测值分别为93%和78%；⑤已广泛应用在文献和可能引起肝损伤药物调控决策中。其缺点是可信度、重复性不够理想（可信度系数仅为0.51），因此不宜作为DILI的唯一诊断工具，要仔细追溯病史。

 

（六）DILI治疗

 

DILI的基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④急性肝衰竭（ALF）/亚急性肝衰竭（SALF）等重症患者必要时可考虑行紧急肝移植。

 

多数情况下仅有血清ALT或AST轻度升高而无症状者，并非立即停药的指征；但超过200 U/L或出现TBil和（或）INR升高等肝脏明显受损的情况时，应立即停药。

 

FDA曾制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：①血清ALT或AST＞8×ULN；②ALT或AST＞5×ULN，持续2周；③ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3×ULN，且伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或)嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。上述停药原则的适用对象为参加药物临床试验的受试者，后者有严格的入排标准，因此在临床实践中仅供参考。

 

肾上腺糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，故应严格掌握治疗适应证，在充分权衡利弊和知情同意的基础上，可试用激素治疗。

 

应当指出，基于大样本统计的分析表明，预防性给予保肝药物并未有效预防DILI的发生。因此，在临床实践中应坚持合理用药、减少不必要的药物种类。对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，应考虑肝移植。

 

二、难点问题

 

（一）重视中草药所致的DILI  

 

 中草药和膳食补充剂（herbals and dietary supplements，HDS）是欧美常用的概念，主要包括以下3类：①天然草本或植物类补充剂及其制剂；②维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；③含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。中草药及其制剂多可归属于第1类。由于HDS不需按正规药品进行严格的药效学和毒理学评估，能规避正规药品的各种审批、调控和限制，且不需处方即可获得，虽禁止声称对具体疾病有疗效，但允许有关改善精力、有益身心健康、保健、性享受及控制体质量等非特异性功能的描述，因此对人群产生明显的心理暗示效应而被广泛应用。

 

 国内外普遍报道，HDS引起的DILI发病率明显上升。应深入研究DILI的发病机制，科所有药物（包括HDS和西药）进入体内都需要经过肝脏的代谢。在3个相的药物代谢过程中，任何一相代谢酶基因发生突变导致酶的功能发生改变就可能导致肝损伤。DILI先驱Zimmerman非常明确地将特异质定义为宿主相关性，而非暴露于某种药物特性或剂量，即特异质与宿主对接受药物非常规应答相关。此外，HDS尚且有适应性和免疫耐受性问题，一些中草药尚有加工和产地的重金属污染问题。 

 

 无论中西药都可引起特异质性DILI，何首乌和土三七等引起较高概率的严重肝损伤是不争事实。重视中草药引起的肝损伤，与评价中草药的地位毫无关系，也正是为了更好地应用中草药。从发病机制来了解中草药引起肝损伤原因，从而预防或减少DILI的发生，这不但是对传统中医药真正的爱护和最好的保护，也对推动DILI的防治非常重要。

 

（二）我国DILI研究存在问题

 

我国DILI研究存在的问题是明显的，基础研究（机制）相当匮乏，如药物基因学的药物代谢酶和HLA相关遗传多态性、氧化应激、线粒体损伤、内质网应激、细胞死亡组织修复和适应性免疫攻击方面几乎都是空白。

 

在临床方面也有很多空白，如：①乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、NASH和NAFLD患者出现IDILI的鉴别及管理；②在临床试验中肿瘤患者、儿科或老年患者、NASH和NAFLD患者等特殊人群的DILI诊断和管理；③免疫调节剂治疗引起的免疫相关性肝炎的认识；④药物开发过程中疑似DILI的因果关系评估；⑤现有、新兴DILI生物标志物在药物研发中的应用；⑥临床试验中非肝细胞性DILI模式的评估；⑦上市后药物警戒和肝脏安全性评估等。

 

总结：

 

鉴于慢性乙型、丙型肝炎的可控和可治愈性，DILI已成为临床最常见急性肝损伤原因。尽管我国学者在这方面做了一些初步工作，但远远不够，临床医生、公众对DILI的重视程度也不够。因此，我们要努力跟上国际研究的步伐，使药物更好地为人类服务。