编者按：在刚刚结束的第53届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2018）上，西班牙Vall d'Hebrón大学医院Maria Buti教授报告了泛基因型方案索磷布韦/维帕他韦（sofosbuvir/velpatasvir，SOF/VEL）±利巴韦林（ribavirin，RBV）治疗基因3型（GT-3）丙型肝炎肝硬化患者的随机对照研究结果[1]，显示该方案的整体持续病毒学应答率（sustained virological response，SVR）达90%以上。《国际肝病》在会后采访了Buti教授，请她分析研究的主要结果和意义。

 

在直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA）时代，基因3型HCV感染者的治疗难度略高于其他几种基因型HCV感染者。Buti教授表示，这主要是因为“在早期阶段，大部分DAA都是为GT-1型患者设计的，因此这些药物对GT-3型的效果欠佳。不过现在我们有了更好的抗病毒药物，因此GT-3型人群也取得了更好的SVR”。

 

如本次报告的SOF/VEL方案，为核苷类聚合酶抑制剂（SOF）与第二代NS5A抑制剂（VEL）的单片药物联合制剂，对GT 1-6型HCV感染均有强效抗病毒作用。III期试验ASTRAL-3研究[2]结果显示，该方案治疗GT-3型丙肝患者（n=277）12周，整体SVR可达95%。经治（占总队列的26%）或伴代偿期肝硬化人群（占总队列的29%）的SVR率略低：初治伴代偿期肝硬化人群为93%，经治无肝硬化人群为91%，经治有肝硬化人群为89%。但这个差异仅表现在数值上。为进一步确定SOF/VEL在GT-3型丙肝肝硬化人群中的疗效，研究者设计了该项研究。

 

试验设计

 

西班牙共29家中心参与了该研究，共纳入204例伴肝硬化的GT-3型患者。这些患者按1∶1比例被随机分组到SOF/VEL治疗（n=101）或SOF/VEL＋RBV治疗组（n=103）。主要终点为治疗结束后12周的SVR（SVR12），主要安全性终点为导致SOF/VEL停药的不良事件（adverse events，AEs）。

 

疗效结果

 

结果显示，整体SVR12在SOF/VEL组为91%（92/101；95%CI：84%-96%），SOF/VEL＋RBV组为96%（99/103；95%CI：90%-99%）。SOF/VEL治疗组未取得SVR的患者情况为：5例复发，1例无应答、2例脱落、1例因AEs停药；SOF/VEL＋RBV治疗组为2例复发、2例脱落（其中1例因AEs停药）。

 

进一步分析显示，经治人群亚组（55例，占总人群的27%）的SVR12在两组均为96%（两组各有1例患者复发），提示治疗史不影响SOF/VEL的治疗效果。另外，在基线携带NS5A耐药相关变异（resistance associated substitutions，RASs）的患者中，SOF/VEL治疗的SVR12为84%（16/19），SOF/VEL＋RBV治疗的SVR为96%（21/22）。其中，携带Y93H变异的患者，使用SOF/VEL＋RBV治疗，8/9获得了SVR12。无NS5A RASs患者经SOF/VEL±RBV治疗后的SVR12为96%~99%。

 

安全性

 

治疗期间，仅有2例患者因AEs停药，两个治疗方案组各1例（SOF/VEL组停药病例在治疗第一天因焦虑和眩晕停药，SOF/VEL＋RBV组停药病例在治疗第20天因胆红素增加停药）。两组常见不良事件及发生率见表1。两组均未出现治疗相关的严重AEs，亦未见死亡病例。所观察到的AEs大部分与应用利巴韦林有关。

 

表1. SOF/VEL±RBV治疗GT-3型丙肝肝硬化患者12周的常见不良事件

结论

 

该研究结果与既往研究的发现一致。Buti教授总结认为，“SOF/VEL是一个泛基因型方案，所谓泛基因型是指对各型HCV感染均有显著疗效的治疗方案。该方案已在无肝硬化和伴肝硬化人群中进行了评估。在EASL2018上报告的这项报告显示，GT-3型丙肝肝硬化患者接受SOF/VEL±RBV治疗的SVR率非常高，分别达到91%和96%，并有很好的安全性”。

 

总结

 

最新公布的EASL 2018版丙型肝炎指南[3]和在EASL2018会上公开讨论、尚未完全定稿的WHO新版丙肝指南都不约而同地肯定了泛基因型方案在当下和未来丙型肝炎治疗中的核心地位。EASL2018指南明确推荐，在基因分型无法进行和/或无法负担的地区，或是出于简化治疗可及性的目的，可在基因型和基因亚型未知的情况下启动新的泛基因型药物治疗（B1）。在Buti教授看来，最适合临床应用的抗HCV方案“最重要的特征就是应该是泛基因型的、并且在肝硬化和无肝硬化患者中都能产生很高的SVR"。

 

作为目前仅有的几种泛基因型方案之一，SOF/VEL方案在基因1~6型人群中的高抗病毒作用和良好的安全性得到了充分验证。不难理解，治疗前无需检测基因型和耐药（初治患者），无需严格的肝硬化状态评估，治疗期间和结束后无需重复多次检测HCV RNA和药物不良事件，无需进行肝功能监测，加之一天一次、每次一片口服的简单给药方式，未来的抗HCV治疗会极大简化。

 

Buti教授认为，鉴于“使用现有的抗病毒药物可以治愈大部分患者，同时我们还有各种方案来挽救现有方案治疗失败的患者。比如索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦可以治愈大部分复发或病毒学失败的患者”，她认同“未来或不再需要研发新的抗HCV药物”。

 

参考文献：

 

1.Buti M, Pineda J, Calleja JL, et al. Safety and efficacy of Sofosbuvir/Velpatasvir with and without Ribavirin in genotype 3 HCV-infected patients with cirrhosis. EASL2018. Paris, Oral PS-035. 

 

2.Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, Brau N, Gane EJ, Pianko S, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015;373:2608-2617.

 

3.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018), https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026.