编者按：在刚刚结束的第27届亚太肝病学会年会上，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东教授应邀做专题报告，介绍了重叠综合征的疾病特点、诊断及管理。现将报告主要内容整理如下，供读者参考和学习。

 

自身免疫性肝病是针对肝细胞和胆管细胞的一系列免疫介导性疾病，根据患者的临床、生化、血清、组织病理学和影像学等特征，主要包括以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎（AIH）和以胆汁淤积特征为主的原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）。

AIH的主要特征为：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平>5倍正常值上限（5×ULN），IgG≥2×ULN，抗平滑肌抗体（SMA）和（或）抗核抗体（ANA）阳性，肝活检示界面性肝炎；PBC的主要特征为：碱性磷酸酶（ALP）水平＞2×ULN，抗线粒体抗体（AMA）阳性，IgM升高，肝活检示旺炽性胆管病变（florid duct lesion）；而PSC的主要特征为：ALP水平＞2×ULN，胆管造影示多发狭窄与扩张相间，多合并炎症性肠病（IBD）特别是溃疡性结肠炎，肝活检示胆管周围纤维化（典型者呈“洋葱皮样改变”）。

 

一小部分患者同时存在AIH和胆汁淤积的特征，通常命名为重叠综合征。在AIH患者中，AIH-PBC和AIH-PSC的估计患病率分别为7%~13%和6%~11%。

 

AIH-PBC重叠综合征

 

1.诊断

 

对AIH-PBC重叠综合征的诊断通常应用巴黎标准，即同时存在AIH和PBC的典型实验室和组织学特征。对于不符合巴黎标准的患者，如果实验室检查发现ANA或SMA阳性，高γ球蛋白血症，IgG水平升高，天冬氨酸氨基转移酶（AST）/ALT水平明显升高、ALP或γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平>ULN，AMA阳性，组织学表现界面性肝炎、汇管区淋巴细胞及浆细胞浸润和破坏性胆管炎等，也要考虑AIH-PBC的临床诊断。

 

在PBC患者中，多项采用不同的诊断标准的研究报道，PBC-AIH重叠综合征的患者比例为1.2%~25%。我国一项研究对PBC合并和不合并AIH特征患者的基线特点进行比较，与无AIH特征者相比，合并AIH特征患者的血清ALT、AST和IgG水平升高更加显著，组织学存在界面性肝炎、肝细胞玫瑰花环样改变、浆细胞浸润、桥接坏死、为中度及以上炎症或纤维化的患者比例显著较高。我国学者还提出，与>IgG 2×ULN相比，将IgG 1.3×ULN作为界值，诊断PBC-AIH重叠综合征的敏感性大幅度提高，特异性无明显降低。

 

2.自然史和预后

 

与单独PBC或AIH患者相比，PBC-AIH重叠综合征患者的预后更差，进展至肝硬化的速度更快，生存率显著低于无AIH特征的PBC患者。

 

我国一项研究表明，不同AST水平对于患者5年生存率的具有双向影响。在无AIH特征的PBC患者中，AST水平>2.9×ULN患者的预后较差；然而在PBC-AIH重叠综合征患者中，AST水平>4.6×ULN患者的预后较好。

 

3.治疗

 

尚无临床对照试验支持的PBC-AIH重叠综合征标准治疗方案，临床主要采用经验治疗，通常推荐肾上腺糖皮质激素、熊去氧胆酸（UDCA）单药或联合治疗，治疗应个体化，根据胆汁淤积及炎症的严重度及治疗应答情况指导用药。

 

对于有AIH特征的PBC患者，可以根据肝活检界面性肝炎的严重度，确定治疗方案：重度界面性肝炎患者应该考虑UDCA+免疫抑制剂（泼尼松或泼尼松龙+硫唑嘌呤）治疗，而中度患者可以先应用UDCA单药治疗，如果患者的应答不佳，再加用免疫抑制剂治疗。

 

日本一项回顾性研究纳入33例PBC-AIH重叠综合征患者，随访6.1年结束时，23例（72%）患者应用糖皮质激素治疗，简化的AIH评分系统可以预测患者对糖皮质激素治疗的需要。另外一项大型队列研究表明，重度界面性肝炎是PBC-AIH重叠综合征患者单用UACA不能获得生化应答的独立预测因素。我国学者进行的荟萃分析表明，对于改善PBC-AIH重叠综合征患者的生化指标方面，应用UDCA+免疫抑制治疗者的效果优于单用UDCA，应用UDCA+布地奈德联合治疗也优于UDCA单药治疗；但对疾病进展和死亡/肝移植等远期预后的影响无显著差异。

 

挽救治疗或二线治疗包括环孢素、霉酚酸酯和他克莫司等免疫抑制剂。终末期肝病患者应该考虑肝移植治疗。

 

AIH-PSC重叠综合征

 

1.诊断

 

诊断标准：根据国际AIH小组（IAIHG）诊断标准，可能诊断为或确诊为AIH，并且患者肝活检应该存在界面性肝炎；胆管成像显示多灶性胆管狭窄，或组织学显示典型的胆管周围“洋葱皮样”纤维化；其他支持性特征包括AMA阴性，常见合并IBD。

 

2.治疗和预后

 

对于AIH-PSC重叠综合征患者，应用免疫抑制剂（泼尼松龙+硫唑嘌呤）+ UDCA治疗有效，在生化应答和生存率方面，均显著优于应用UDCA治疗的“典型”PSC患者。

 

曾有一项研究表明，PSC患者应用大剂量UDCA治疗（28~30 mg/kg/d），可以改善肝功能指标，但生存率反而降低，并且严重不良事件的发生率较高。因此，EASL指南推荐应用泼尼松或泼尼松龙+硫唑嘌呤+ UDCA三联治疗，不宜应用大剂量UDCA。而AASLD指南，只推荐AIH-PSC重叠综合征患者应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗。

 

AIH-PSC重叠综合征患者的生化应答率为20%~100%，其总体生存率高于典型的PSC患者，但低于单独AIH患者。10年后，多数患者进展至肝硬化或终末期肝病，终末期肝病患者适合肝移植治疗。