纪冬  陈国凤  廖家杰

 

解放军第302医院，肝硬化诊疗二中心

 

药物性肝损害（Drug induced liver injury，DILI）是指在治疗过程中，由于药物及其代谢产物的毒性损害或过敏反应产生肝脏损害所致的疾病，可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者。世界卫生组织统计结果显示DILI已上升为全球死亡原因的第五位，发生率占全球所有药物不良反应中的3% - 9%。DILI患者面临的三个难点：①诊断难度高，是排他性诊断，肝活检很重要但接受度差；②临床表现多样，复发比例高，重症化风险高，部分患者病情进展快；③疗效不理想，治疗原则是停用可疑药物，加强保肝、降酶、退黄等对症支持治疗，激素治疗非常重要，但最新共识有关激素的推荐意见尚不完善。对于DILI的临床特征，以及复发预测因素的的准确把握，一方面可进一步丰富临床对DILI的认识，合理用药，降低发病率；另一方面有助于实现“早发现、早停药、早治疗”的目的，优化激素治疗的时机，提高治愈率，改善预后。

 

解放军第302医院肝硬化诊疗二中心陈国凤、纪冬对肝活检诊断DILI患者的病因及临床特征进行了回顾性分析，结果显示DILI发生率逐年升高(图1)，女性占62.9%，较男性更易发生DILI。就病因而言，中药所致的肝损害所占比例最大，解热镇痛药占第二位，抗菌素占第三位(图2)，另外环境毒药、抗抑郁药、保健药、降脂药及化疗药均占3%左右。中药所致DILI在我国尤为突出，并且主要人群年龄在39岁左右的中青年，考虑存在有以下原因，中医深受广大人民群众的喜爱，普遍认为中药不良反应少，应用广泛，再加上中草药化学成分及机理不明确，中草药的生长、采集、加工制作过程不标准、不统一。而解热镇痛药（主要发生在19岁左右的青少年）及抗菌素（主要发生在32岁左右的青年）分别排在第二位及第三位，提示了解热镇痛药（尤其是对乙酰氨基酚、阿司匹林）这类的非处方药物在青少年人群中的过度使用及不规范使用，抗菌素的滥用也同样严峻。而主要发生于中老年人群的DILI主要由保健品及降脂药所引起，与实际情况相符。这些结果说明药物的使用必须严格把握，尤其对老年人、小儿、肝肾功能差的患者，要慎重考虑，尽量少用或不用肝毒性药物，如需长期使用某种新药要定期检查肝功情况；联合用药时应考虑药物的相互作用，避免肝毒性的累聚。

 

FibroScan、肝纤维化的无创血清学模型FIB-4与APRR与DILI患者肝纤维化分级的相关，而FibroScan的相关性最佳(图3)。DILI的诊断主要依据患者的发病时间、过程特点、服药史及肝损害的临床诊断标准，此外，还要排除其他导致肝损害的因素。目前，还没有特异的实验室诊断指标来诊断药物性肝损伤，至今仍然是排他性诊断。肝活检对于确诊DILI、明确肝脏炎症程度及纤维化程度是至关重要的，而肝活检为有创检查，具有发生各种并发症的潜在危险，如84%的患者会出现疼痛，出血率1/500，病死率1/10000，最重要的是肝活检的取样存在着误差，极大地影响肝纤维化分级的结果，从而影响临床决策，延误病情。而基于肝弹性检测的FibroScan操作简单、无创伤，因此更容易得到医生和患者的认可和接受，另外其不仅可以判断肝纤维化程度，还可以动态监测肝纤维化变化过程，结合本研究结果，FibroScan在DILI的诊断及监测DILI病情进展中，可以极大的减少肝活检的必要性，为DILI治疗策略的制定及调整提供更加详细的预测信息及证据。

 

DILI诊断上没有明确的标准，治疗上难度也比较大，有相当大的一部分患者会复发，这些都是临床迫切需要解决的问题，目前对于DILI患者多次复发的治疗尚没有指南或共识发表，对于是否使用激素治疗，剂量如何，疗程如何等均依赖于医生个人的临床经验。有些属于过度治疗，患者需要面对激素不良反应的困扰，有些则属于治疗延迟，没有及时的得到激素治疗，降低了治疗有效率。其关键之一就是目前尚无法预测患者是否复发，为此我们还进一步结合患者的预后，对复发的风险因素进行了分析，结果显示相对于未复发者，炎症程度在G3以上者复发率高(表1)，更需要积极的早期干预。

图1. 我国DILI发病率逐年上升

图2. 我国DILI致病药物分析

图3.  DILI患者肝纤维化的无创评价

 

表1. DILI患者复发的预测因素