张莹 颜学兵  徐州医科大学附属医院感染性疾病科

 

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一个全球性的健康问题。CHB可进一步发展为肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌（HCC）。目前，CHB的治疗方案包括两种：口服抗病毒药物及皮下注射干扰素。核苷（酸）类似物使用方便、高效抑制病毒复制，使其临床应用越来越广泛。核苷（酸）类似物包括2种类型：嘧啶类、嘌呤类，他们作用的位点均为逆转录酶及DNA聚合酶。其中，使用较广泛的嘌呤类似物为阿德福韦酯（adefovir dipivoxil, ADV）。该药使用方便、价格低，在发展中国家的应用较多。目前已有报道称：长期使用小剂量ADV（10 mg/d）可引起近端肾小管功能损伤，甚至是范可尼综合征（Fanconi syndrome，FS）。此类报告中患者在停止使用ADV、口服磷酸盐后，骨痛明显减轻，肾功能、电解质可恢复正常，即肾功能损伤是可逆的。本文重点介绍两例在使用ADV抗病毒治疗后发生不可逆肾功能损伤的CHB患者。

 

病例一

 

基本信息：患者孟*，男，36岁，农民。

 

主诉：反复乏力13年，全身骨痛2年余。

 

现病史：13年前患者无明显诱因下出现全身乏力，查乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）（+），肝功能正常，未予治疗。10年前自觉全身乏力加重，我院查谷草转氨酶为108 U/L（正常值：15～40 U/L），谷丙转氨酶为115 U/L（正常值：9～50 U/L），HBV DNA为1.24×105 copies/mL，乙肝e抗原（hepatitis B envelope antigen, HBeAg） （+），使用300万普通干扰素皮下注射，隔天一次，连续使用6个月后，HBV DNA未下降，遂停止使用。后间断服用“益肝散、五灵丸”等保肝药物治疗。2007年1月，患者全身乏力加重，疲倦感明显，我院门诊查HBV DNA为2.19×106 copies/mL，肝功能异常，并于2007年1月10日服用ADV（10 mg/d）。服用ADV 5月后，HBV DNA<1000 copies/mL，14月后碱性磷酸酶升高至204 U/L（正常值42～128 U/L），血肌酐为136.2 μmol/L（正常值35～107 μmol/L），HBeAg（－）。17月时自觉腰部不能负重，感腰痛，伴有双膝关节疼痛，骨科诊断为腰肌劳损或肌筋膜炎，间断口服或外用止痛药后，疼痛减轻。后出现骶髂关节于咳嗽时疼痛，服药24月后踝关节、足趾关节及足后跟疼痛，于我院查骶髂关节MR、X片、CT、HLA-B27均未见明显异常。25月后感右肋骨疼痛，翻身时疼痛明显，伴肩胛骨痛，31月胸肋及右侧肋软骨有压痛，左足底走路时疼痛，双下肢沉重，站立时间较长时双下肢小腿疼痛和微肿，并出现多处骨痛：后背、双肩中部，脊椎骨、后腰肋，咳嗽及笑时疼痛加重。36月后多处骨痛明显，无法直立行走，影响夜间睡眠。骨痛2年间多次于我院肾内科、风湿免疫科、骨科诊治仍未明确病因，为求进一步诊治于2010年2月1日入住我科。

 

既往史：有乙肝家族史，既往无肾病史、高血压及糖尿病史。

 

查体：面色不华，巩膜无黄染，面部毛细血管扩张，肝掌（-），心肺（-），腹软无压痛，肝脾肋下未及，右侧肋骨及软骨有压痛，胸椎11-12、骶髂关节处处压痛，膝关节、踝关节无畸形，红肿，活动受限。

 

实验室检查：血常规、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、白蛋白）、自身免疫系列、免疫球蛋白、类风湿因子、甲状腺、甲状旁腺功能均未示异常。HLA-B27（-）。骨髓细胞学检查无明显异常；血肌酐：114 μmol/L，血磷：0.41 mmol/L（正常值 0.82~1.60 mmol/L）。

 

影像学检查：全身骨骼SPECT-PET/CT：1）右侧第2、7前肋、右侧第3后肋、颈椎棘突局灶性成骨反映活跃；2）双侧膝关节、踝关节及骶髂关节处摄取显像剂增多，炎性病变？；3）全身骨显像异常清晰，呈“超级骨显像”征，建议行18-FDG全身代谢显像，血清PTH检查及骨髓穿刺检查，见图1。全身肿瘤18-FDG代谢显像：颈、胸、腹部18F-葡萄糖代谢显像未见异常葡萄糖高代谢征，见图2。双肾SPECT-PET/CT，肾脏GFR+ERPF：双肾肾小管排泄功能受损，双肾肾小球滤过功能基本正常，双肾及膀胱未见明显异常，见图3。

住院期间诊治经过：住院期间反复多学科会诊，排除了原发于骨骼的病变、血液系统疾病、风湿免疫性疾病，排除了继发于甲状旁腺而引起血磷的变化，同时也排除了继发性于SLE、肿瘤、风湿病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤引起的肾小管病变。综合各科的会诊意见，考虑为服用ADV后引起肾小管分泌和重吸收功能损伤，引起肾小管对磷重吸收功能障碍，导致低血磷、骨密度降低和骨痛。建议患者停用ADV，改为恩替卡韦抗病毒治疗，同时使用枸橼酸钾和枸橼酸钙改善骨痛。1月后，患者血肌酐恢复正常，骨痛改善不明显，停止使用枸橼酸钾和枸橼酸钙，改为口服磷酸氢二钠。2月后骨痛明显好转，肋骨压痛消失，可直立行走。

 

病例二

 

基本信息：患者郭**，男，60岁，农民。

 

主诉：反复乏力、纳差10年，全身骨痛1年余。

 

现病史：10年前无明显诱因下自觉全身乏力，食欲减退，外院查消化系超声示肝纤维化声像，谷草转氨酶为98 U/L，谷丙转氨酶为112 U/L，HBV DNA为2.98×105 copies/mL，HBeAg（+），其由于家庭经济原因，拒绝使用抗病毒药物，选择口服降酶药治疗。7年前自觉乏力感加重，出现双下肢水肿，遂来我院查消化系超声示肝硬化、腹水声像，HBV DNA为2.03×107 copies/mL，于2006年3月10日遵医嘱口服ADV（10 mg/d）。4年期间患者无明显不适，未至我院复查。2010年患者始感双侧脚后跟持续性疼痛，尚可耐受，血肌酐为121 μmol/L（正常值40～97 μmol/L），碱性磷酸酶为172 U/L（正常值42～128 U/L），继续口服ADV。2014年2月患者全身骨痛明显，不可耐受，影响行走及夜间睡眠，遂来我院就诊。

 

既往史：有肺结核病史，乙肝病史20余年，无肾病史、高血压及糖尿病史。

 

查体：面色不华，巩膜无黄染，面部毛细血管无扩张，肝掌（+），心肺（-），腹软无压痛，肝脾肋下未及，双侧肋骨、膝关节、踝关节压痛（+），膝关节、踝关节无畸形、红肿，活动受限。

 

实验室检查：血常规、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、白蛋白水平）、甲状腺、甲状旁腺功能均未示异常。碱性磷酸酶：285 U/L，血肌酐：101 μmol/L，血磷：0.34 mmol/L。

 

影像学检查：上腹部CT平扫+增强示：符合肝硬化、脾大、门静脉高压表现，肝内多发小囊肿，脾内低密度影（囊肿？）。肾脏ERPF功能显像示：双肾肾小球滤过功能及肾小管排泌功能受损，双侧肾盂以下尿液引流通畅。

 

住院期间诊疗经过：结合以往诊治病例，考虑患者为ADV引起的低磷性骨软化症，于2014年2月10日停用ADV，改为恩替卡韦抗病毒治疗，并开始口服柠檬酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾。2月后患者骨痛较前减轻，可独立行走。

 

长期随访结果

 

病例1：服用ADV 8月后血肌酐高于正常值，停药后迅速降至正常范围内，但在改为恩替卡韦，加用磷酸氢二钠后至今，患者血肌酐仍未完全恢复正常，波动在78～108 μmol/L，见图4。骨痛初期没有检测血磷，住院后查发现血磷明显低于正常，停药后血磷逐渐升高，随访至今所见，血磷未完全恢复正常，波动在0.6～1.32 mmol/L，见图5。患者在停用ADV，改为恩替卡韦抗病毒2年后，碱性磷酸酶水平恢复正常，以后均处于正常范围内，见图6。

病例2：入院前，患者血肌酐、磷水平未检测。该患者在停止使用ADV 2月后，碱性磷酸酶（115 U/L）即处于正常范围内，见图7。停用ADV，改为恩替卡韦抗病毒治疗，口服柠檬酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾后，血肌酐水平未完全恢复正常，波动在60～328 μmol/L，见图8。住院后查血磷明显低于正常，停药后血磷逐渐升高，随访观察可见，血磷未完全恢复正常，波动在0.57～0.98 mmol/L，见图9。

讨论

 

ADV是一种口服单磷酸腺苷核苷酸类似物，通过抑制HBV DNA多聚酶的活性而抑制病毒复制。ADV产生的肾毒性是时间及剂量依赖性的。大剂量ADV（60~120 mg/d）可用于艾滋病患者的治疗，可引起肾脏损伤。目前已有较多的报道称小剂量（10 mg/d）ADV的长期使用亦可引起肾小管损伤，造成低磷性骨软化症，甚至是FS。但长期使用小剂量的ADV引起的肾脏损伤机制尚不明确。有研究认为：肾小管上皮细胞膜上的有机阴离子转运体１（hOAT1）对ADV有较高的亲和力，再由多药耐药相关蛋白4分泌到尿管腔，致使ADV在近曲小管上皮内蓄积。高浓度的ADV可抑制近端肾小管的线粒体DNA的复制和ATP生成系统，进而引起近端肾小管功能障碍，使得磷酸盐、葡萄糖等重吸收障碍，进而引起继发性低磷性骨软化症。以往病例中，CHB患者使用小剂量ADV，出现骨痛后，停止使用该药，改为恩替卡韦抗病毒治疗，肾功能经过一段时间即可恢复正常，即肾脏损伤是可逆的。但是本文中的提到的两位患者在停止使用ADV 8年后，其肾功能仍未恢复正常，即肾脏损伤是不可逆的。

 

长期使用小剂量的ADV引起的不可逆性的肾脏损伤，其机制尚不明确，是因反复的肾脏损伤所引起的肾脏不可逆性的实质性改变，还是与个体的特异性有关，尚有待进一步研究。在使用ADV抗病毒治疗时，应每三个月监测患者的肾功能（血肌酐、肾小球滤过率）、电解质（血磷、钙、钾）及尿电解质水平。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者，应尽可能避免应用ADV，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗。希望通过本文引起临床工作者对ADV引起的肾脏损伤的重视。

 

（参考文献备索）