CSI&CSH2017 | 谢青教授:DAA时代慢性丙型肝炎中难治人群的治疗
——  作者:    时间:2017-10-14 11:50:12    阅读数: 196


直接抗病毒药物(DAA)的出现颠覆了慢性丙型肝炎的治疗模式,可谓划时代性的突破。DAA不仅大幅提高SVR率,使疗效提高到90%甚至95%以上,同时还具有对多基因型有效、疗程短、药物安全性好、依从性大幅提高(特别是全口服方案出现后)等特点。与此同时,DAA的适应人群更加广泛,很多干扰素时代不适合治疗或疗效差的人群,在DAA时代可以获得很好的治愈,从而使“消除丙型肝炎”成为可实现的目标!
 
当前临床上一些亟需治疗的特殊人群主要包括老年人、青少年、基因3型、失代偿性肝硬化、肝/肾移植、HCV/HIV共感染等,本文总结了以索磷布韦为基础的治疗方案对上述特殊人群的疗效,希望能对临床一线治疗工作的开展提供参考和指导。
 
基因3型患者
 
基因3型患者接受无干扰素方案治疗的整体疗效不如其他基因型,欧美指南[5,6]建议使用索磷布韦维帕他韦或索磷布韦联合达拉他韦治疗,在没有上述药物的地区也可选择PEG-IFN联合利巴韦林、索磷布韦联合利巴韦林,甚至是三联治疗。不过,我国魏来教授牵头的索磷布韦III期临床试验[7]中,GT3型接受索磷布韦+利巴韦林治疗24周,SVR达到了95%,在代偿性肝硬化患者中也达到了88%。这个结果显著优于欧美人群的结果,提示需要根据我国实际情况,制订合适的治疗方案。
 
失代偿肝硬化
 
在干扰素时代,失代偿肝硬化为抗病毒治疗的禁忌。而在DAA时代,研究显示,大部分患者在接受DAA治疗后能取得临床和生化学指标的改善,还有患者可取得终点事件的改善[6]。来迪派韦索磷布韦、索磷布韦维帕他韦、索磷布韦联合达拉他韦是指南[6]推荐的治疗方案(联合或不联合利巴韦林,疗程不同)。基于索磷布韦的DAA联合方案在失代偿性肝硬化患者中的疗效和安全性目前也得到了临床试验和真实世界数据的支持[11,12]。要注意的是:含蛋白酶(NS3/4A)抑制剂的药物,目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用,包括以往发生过肝功能失代偿的患者[5]。
 
SOLAR-1研究[11]显示,来迪派韦索磷布韦联合利巴韦林治疗GT1/4型失代偿肝硬化患者12周或24周,CTP B级患者的SVR12为87%和89%,CTP C级患者的SVR12为86%和87%。
 
ASTRAL-4研究[12]使用索磷布韦维帕他韦±利巴韦林治疗失代偿肝病患者,其中联合利巴韦林治疗12周的SVR12达94%(GT1、3、2/4/6型患者的整体分析)。
 
老年患者
 
老年人合并基础疾病多,合并用药情况复杂,临床治疗不仅需要关注治愈率,同时还需重视DAA与这些药物之间的药物相互作用。
 
2016年Hepatology杂志上发表了一项针对来迪派韦索磷布韦治疗65岁以上老年人的疗效和安全性的回顾性分析[1]。该研究对四项涉及来迪派韦索磷布韦的III期开放性研究进行了评估,结果发现,65岁以下人群(2029例)、65岁以上人群(264例)和75岁及以上人群(24例)的SVR分别为97%、98%和100%。在安全性方面,单独应用来迪派韦索磷布韦时,老年患者和年轻患者的不良事件发生率相似,治疗相关的严重不良事件和导致停药或剂量调整的不良事件发生率都很低。
 
青少年患者
 
一般情况下儿童感染时间相对较短,多无症状、疾病进展缓慢,过去批准的药物为普通干扰素(适用于2岁以上儿童),一般认为需有明显肝纤维化时(F2以上)才开始治疗[2]。现在这一现状将会有所变化。
 
来迪派韦索磷布韦(GT1)和索磷布韦(GT2和3)是首批可用于治疗儿童和青少年慢性HCV感染的DAA。今年4月7日,美国FDA批准了二者治疗12~17岁儿童和青少年慢性HCV感染的适应证补充申请。相关研究结果在Hepatology的6月刊上正式发表[3,4]。这两项研究结果显示,来迪派韦索磷布韦和索磷布韦在儿童青少年患者中的疗效与成人患者相似,安全性和耐受性良好。
 
一项来迪派韦索磷布韦的开放性、多中心II期临床研究[3]纳入了100例GT1型的12~17岁儿童青少年患者,98%的患儿达到SVR12。研究还显示,来迪派韦索磷布韦在青少年和成人中的血浆暴露相似。另外一项开放性研究[4]纳入了50例GT2型和GT3型12~17岁儿童青少年患者,给予索磷布韦联合利巴韦林治疗,GT2型(治疗12周)和GT3型(治疗24周)患儿的SVR12分别达到了100%和97%。
 
肝移植、肾移植患者
 
肝移植术后丙肝复发患者的肝病进展加速,应及时抗病毒治疗。在肝移植、肾移植患者中,来迪派韦索磷布韦±利巴韦林治疗可获得很高的SVR率,安全性良好。
 
刚刚在Hepatology杂志上发表的HCV-TARGET研究[15]是一项大型前瞻性观察性队列研究,研究了DAA在肝移植、肾移植和肝肾联合移植人群中的安全性和疗效,研究共纳入了443例移植受者(肾移植60例、肝移植347例、肝肾联合移植36例),大部分为GT1型。使用的DAA方案为来迪派韦索磷布韦±利巴韦林(85%)、索磷布韦+达拉他韦±利巴韦林(9%)或奥比帕利+达塞布韦±利巴韦林(6%)。DAA治疗后的总SVR达95.9%。其中,接受来迪派韦索磷布韦±利巴韦林治疗的患者中,肾移植、肝移植和肝肾联合移植患者的SVR率分别为96%、95%和91%。移植物排斥的发生率很低。
 
HCV/HIV共感染患者
 
HIV/HCV共感染患者的肝病相关患病率和死亡率、其他器官功能障碍和总死亡率均高于HCV单纯感染的患者,并且HIV感染与肝纤维化和肝硬化独立相关,因此HIV/HCV共感染者属于应给予优先治疗的人群[6]。过去基于干扰素的方案在这一人群的疗效欠佳,药物不良反应大,患者耐受性差。来迪派韦索磷布韦和索磷布韦维帕他韦治疗HIV/HCV共感染的SVR率达到95%以上,和HCV单纯感染的疗效相当[16]。不过,在使用DAA治疗HCV/HIV合并感染的患者时,需要注意DAA与抗HIV逆转录病毒药物(ARV)之间的药物相互作用。
 
ION-4研究[16]探索了来迪派韦索磷布韦在这一人群中的应用情况,治疗12周后96%的患者可获得SVR,无论初治或经治、是否合并肝硬化,均可获得很高的SVR(初治和患者的SVR分别为95%和97%,肝硬化和无肝硬化患者的SVR分别为94%和96%)。
 
根据ION-4研究的结果,当来迪派韦索磷布韦与多种ARV联用时,SVR12未受影响,同时患者的CD4细胞,肾功能eGFR在治疗期间和随访期间也保持稳定。
 
参考文献:
 
[1].Saab S, Park SH, Mizokami M, et al. Safety and efficacy of ledipasvir/sofosbuvir for the treatment of genotype 1 hepatitis C in subjects aged 65 years or older. Hepatology. 2016;63(4):1112-1119.
 
[2].中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 中国指南丙型肝炎防治指南( 2015 更新版).肝脏. 2015; 20(12): 933-949.
 
[3].William F. Balistreri, Karen F., et al. The safety and effectiveness of ledipasvir?sofosbuvir in adolescents 12‐17 years old with hepatitis C virus genotype 1 infection. 2017; 66(2):371–378
 
[4].Wirth S, Rosenthal P, Gonzalez-Peralta RP,  et al. Sofosbuvir and ribavirin in adolescents 12-17 years old with hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection. Hepatology. 2017;66(4):1102-1110.
 
[5].EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1): 153-194
 
[6].AASLD/IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org. Updated: July 6, 2016. Changes made September 27, 2016.
 
[7].Wei  L, et al. Sofosbuvir + ribavirin ± pegylated-interferon in genotype 1, 2, 3 or 6 HCV-infected patients: Results from a phase 3 study in China. OP242, APASL2017, Shanghai.2017, Feb 15-19.
 
[8].Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection. N Engl J Med. 2015;373(27):2608-2617.
 
[9].Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML,  et al. Sofosbuvir Plus Velpatasvir Combination Therapy for Treatment-Experienced Patients With Genotype 1 or 3 Hepatitis C Virus Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2015;163(11):809-817.
 
[10].Nelson DR,  Cooper JN, Lalezari JP, et al. All‐oral 12‐week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY‐3 phase III study. Hepatology. 2015;61(4):1127-1135.
 
[11].Charlton M, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology 2015;149:649–659.
 
[12].Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med 2015;373:2618–2628.
 
[13].Manns M, Samuel D, Gane EJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multicentre, openlabel, randomised, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2016;16:685–697.
 
[14].Colombo M, Aghemo A, Liu H, et al. Treatment With Ledipasvir-Sofosbuvir for 12 or 24 Weeks in Kidney Transplant Recipients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1 or 4 Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2017;166(2):109-117.
 
[15].Saxena V, Khungar V, Verna EC, et al. Safety and efficacy of current direct-acting antiviral regimens in kidney and liver transplant recipients with hepatitis C: Results from the HCV-TARGET study. Hepatology. 2017;66(4):1090-1101.
 
(来源:《国际肝病》编辑部)

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