可预测并发症的替代终点对于NASH新疗法的获批至关重要。美国弗吉尼亚联邦大学Arun Sanyal等对NASH和进展期肝纤维化患者的组织学改变与疾病进展之间的相关性进行了评估，并于本届EASL年会期间公布了最新研究成果（大会摘要号：GS-004）：肝纤维化改变是以上两类患者的疾病进展因素，而对于NASH所致进展期肝纤维化患者，纤维化及其随时间的变化是疾病进展的主要决定因素。

 

研究者从两项simtuzumab相关2b期对照试验中纳入NASH和进展期肝纤维化（Ishak分期3～6）成人患者。由于疗效不明显，两项试验在96周中止，因此治疗组也被合并纳入分析。基线、48周及96周的肝活检情况根据NAFLD活动度积分（NAS）评分和Ishak评分进行分级，检测肝胶原蛋白（形态学计量分析）并计算ELF评分。Cox回顾分析确定这些终点与疾病进展的相关性，例如基线桥接纤维化进展至肝硬化，并评估基线时肝硬化患者的临床事件（如失代偿、需要移植和死亡）。

 

结果，共纳入477名桥接肝纤维化（n=219）或肝硬化（n=258）患者，中位年龄为56岁，63%为女性，68%有糖尿病，MELD评分为7，51%为NAS≥5。68%的肝硬化患者HVPG≥10 mmHg。中位随访24.9个月（范围：0.3～41.4）后，47名（21.5%）桥接肝纤维化患者进展为肝硬化。基线因素方面，Ishak分期4期、更多的肝胶原蛋白和更高的ELF评分与疾病进展相关（表1）。基线时的NAS评分与疾病进展无关，但是严重气泡化增加疾病进展风险（2 vs. 0，HR=7.24，95%CI：1.74～30.20）。

 

随访期间，Ishak分期、肝胶原蛋白及ELF的增加与进展至肝硬化相关。虽然NAS的改变并不明显，但是严重肝小叶炎症与疾病进展风险增加相关（HR=3.21，95%CI：1.14～9.04）。

 

在中位随访26.7个月（范围：0.1～42.3）后，49名（19.0%）肝硬化患者经历了临床事件（腹水19名，肝性脑病13名、静脉曲张出血6名、新发静脉曲张4名，Child-Pugh评分升高≥2分和/或MELD评分≥15的6名，病死1名）。

 

与疾病进展相关的因素包括更高的基线肝胶原蛋白和ELF评分（且这些指标随时间增高），以及Ishak分期无改善（表1）。NAS的改变并不明显，但是肝小叶炎症无改善与风险增加相关（HR=2.33，95%CI：1.01～5.35）。

 

表1.NASH所致进展期肝纤维化患者的疾病进展相关因素