如果提起治疗丙型肝炎的直接作用抗病毒药物（DAA），必然要提到个中翘楚索磷布韦（SOF）。当前以该药为基础联合其他类型DAA的治疗方案在欧洲、北美和亚洲及其他一些地区开始得到广泛应用，根据吉利德科学公司执行董事长John Martin博士在第26届亚太肝病学会（APASL2017）年会Biomedical Forum上的专题演讲“病毒性肝炎”，截止2016年第四季度，已有167.5万例丙型肝炎患者接受了以SOF为基础的治疗[1]。中国大陆尚未正式批准治疗丙型肝炎的DAA，我国患者和医生对此也是期盼已久。在APASL2017上，北京大学人民医院魏来教授做口头报告，公布了SOF治疗中国基因1、2、3或6型慢性丙型肝炎患者的Ⅲ期临床试验数据（摘要OP242）[2]，结果显示，超过90%的患者获得持续病毒学应答（详见下）。

 

该项研究为Ⅲb期、多中心、开放性、随机临床研究，旨在评估SOF联合利巴韦林（RBV）±聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）在基因1、2、3和6型HCV慢性感染患者中的疗效和安全性。研究在国内26个基地联合开展，魏来教授担任主要研究者。所有治疗组别的治疗后12周持续病毒学应答率（SVR12）均超过90%。

 

试验设计

 

研究共招募了389例伴或不伴代偿期肝硬化的丙型肝炎患者，并根据他们的基因型（1、2、3或6）和干扰素适用性，给予不同方案（图1）。

图1. 试验设计

 

试验目的

 

疗效：HCV基因1和6型：评估SOF＋Peg-IFN/RBV治疗12周或SOF＋RBV治疗24周的疗效；HCV基因2型：评估SOF＋RBV治疗12周的疗效；HCV基因3型：评估SOF＋RBV治疗24周的疗效。

 

与SOF＋Peg-IFN/RBV 12周相比，评估SOF＋RBV治疗12周或24周的安全性和耐受性。

 

在未实现SVR的患者中评估有无SOF耐药。

 

试验终点

 

主要疗效终点：SVR12（检测下限为25 IU/mL）

 

安全性：不良事件和停药；实验室异常

 

试验结果（疗效）

 

不同基因型的治疗方案和SVR12（意向性治疗分析）见图2。

图2. SOF治疗中国慢性丙型肝炎患者的SVR12（意向性治疗分析）

 

结果显示，这些方案不但对初治患者具有很好的疗效，同时对难治性患者，如干扰素经治和肝硬化患者也有很好的疗效。干扰素经治患者的整体SVR12为94%（n＝217/231），肝硬化患者的整体SVR12为93%（n＝142/153）。

 

试验结果（安全性）

 

这些方案的耐受性良好，共计有3例患者因不良事件（AE）停止治疗，10例患者出现严重AE。SOF＋Peg-IFN/RBV组的最常见的不良反应（发生率≥20%）为血液学异常（白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）和发热，与Peg-IFN＋RBV的已知AE特征一致。SOF＋RBV组最常报告的AE为网织红细胞计数增加（表1）。两种方案相比，可见主要的不良事件出现在含有Peg-IFN的方案中。

 

表1. 各组不良事件发生情况

a 该患者因发生脑出血死亡，经评估，该事件与试验药物无关。

 

试验结果（病毒学）

 

研究者对所有受试者的基线样本进行了深度测序，结果显示相当比例的患者存在基线耐药相关变异，NS5A变异检出率达48%（n＝182/383），而NS5B变异罕见，检出率仅0.2%（n＝1/380），但并没有影响SOF的临床疗效。在病毒学复发的患者中也未监测到耐药情况。

 

《国际肝病》在试验报告现场采访了试验主要研究者魏来教授，魏教授表示：

 

“中国大陆约有860万慢性丙型肝炎患者，是世界上HCV感染人数最多的地区。而且中国患者感染的HCV基因型复杂，虽然主要流行的基因型是1型，但2、3、6型HCV感染在我国都有分布，整体比例接近40%。另外我国丙型肝炎患者年龄偏大。面对以上挑战，我们需要做出积极应对。

 

首先要积极治疗患者。第二，要考虑泛基因型的方案。第三，注意DAA方案的用药安全，对有合并用药的患者需格外注意DAA与其他药物的相互作用。

 

在这项Ⅲ期试验中，我们看到，基于索磷布韦的治疗方案对于中国各基因型HCV感染的患者治愈率很高，而且具有良好的耐受性。因此我们可以根据患者的不同情况来选择不同的方案。

 

例如，对于基因1型、6型患者，如果不耐受或不适用干扰素，可以采用SOF＋利巴韦林治疗24周。当然，如果出于经济的原因，并且能够耐受干扰素治疗，也可选择SOF＋Peg-IFN/RBV方案。

 

对于基因2型患者，可选用SOF联合利巴韦林治疗12周，SVR可以达到92%。

 

对于基因3型患者，可选用SOF联合利巴韦林治疗24周，SVR12达到了95%”。

 

魏教授还指出，由于以索磷布韦为基础的治疗方案具有泛基因型活性和高耐药屏障，它或将改变中国的丙型肝炎治疗方式，治愈更多的患者。另外，后续研究还将有更多数据不断公布和完善，我国学者也还在开展更多的尝试，探索更多更好的DAA治疗方案，力争早日给我国丙型肝炎患者带来高效安全的治疗。

 

参考文献：

 

1. Martin J. Viral Hepatitis (Lecture), APASL2017, Shanghai. 2017, Feb 15-19.

 

2. Lai Wei et al., Sofosbuvir + ribavirin ± pegylated-interferon in genotype 1, 2, 3 or 6 HCV-infected patients: Results from a phase 3 study in China. OP242，APASL2017, Shanghai.2017, Feb 15-19.
 　
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