编者按：近年来，原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）的检出率及患病率逐年升高，但其病因及发病机制尚不明确。肠道菌群作为一种重要的环境因素可能参与了PBC的发生发展，对此，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授团队进行了相关的研究，研究结果已发表于国际权威期刊GUT上，2月18日，主要研究者仁济医院消化所副研究员唐茹琦博士在本届APASL会议上进行了口头发言。

 

　　PBC是一种肝脏特异的自身免疫性疾病，其症状主要表现为肝内小叶间胆管炎症、血清抗线粒体抗体阳性、血清碱性磷酸酶和谷氨酰胺转肽酶水平显著升高。病理学特征则表现为慢性非化脓性胆管炎，可分为：胆管炎症、胆管增生、肝纤维化及肝硬化四个阶段。熊去氧胆酸(UDCA)是目前治疗PBC最有效的药物，可减轻胆汁淤积引起的肝损伤，延缓疾病进展。研究发现，PBC患者体内细菌可通过分子模拟（molecular mimicry）打破机体对线粒体抗原的耐受，引发自身免疫反应。近年来，越来越多的证据表明肠道菌群作为一种重要的环境因素参与多种慢性肝病的发生发展。

 

　　该项研究收集了79例未经UDCA治疗的PBC患者的粪便样本，以及114例健康对照的粪便样本；并收集了37例UDCA治疗前后的PBC患者。按照入组时间，研究人员将未经UDCA治疗的PBC患者和健康对照归为两组：探索组（60例PBC患者和80例健康对照）和验证组（19例PBC患者和34例健康对照）。

 

　　对粪便样本中细菌DNA进行16S rRNA基因测序发现，PBC患者肠道菌群结构和健康对照存在显著差异。PBC患者细菌多样性指数显著下降（p=0.03），其总体菌群结构组成也显著区别于对照组（p=0.001）。在属的水平上，12个菌属相对丰度发生改变（pfdr<0.05）：PBC 患者中嗜血杆菌属、韦永氏球菌属、梭菌属、乳酸杆菌属、链球菌属、假单胞菌属、克雷伯氏杆等菌属细菌比例显著增加；而拟杆菌属、萨特氏菌属、颤螺菌属、柔嫩梭菌属细菌比例明显下降。柔嫩梭菌属细菌的比例在gp210阳性的PBC患者中显著低于gp210阴性的患者（p=0.002），提示该菌属可能与PBC疾病严重程度及预后相关。研究人员进一步将这12种菌属作为标记物，构建基于随机森林的PBC疾病预测模型。该模型能有效判别PBC患者和健康对照，探索组和验证组的AUROC分别为0.86和0.84。此外，对UDCA治疗前后PBC患者的肠道菌群组成进行分析后发现，这12个菌属中，有6个在治疗半年后细菌比例发生逆转(pfdr<0.05)。而韦永氏球菌属在UDCA治疗应答不佳的患者中比例显著高于疗效好的PBC患者（p=0.0012）。

 

　　最后，研究人员利用PICRUST工具，基于16S rRNA基因序列对细菌的基因组及功能进行预测。结果发现，PBC患者肠道细菌中涉及氨基酸合成和代谢、脂类代谢等功能相关的基因较健康对照组显著减少；而上皮细胞细菌入侵功能相关基因则在PBC患者中增加最为显著。

 

　　该研究对PBC患者肠道菌群组成和功能进行了系统的研究，初步揭示了肠道菌群在PBC发病机制中的重要作用和临床意义。对肠道菌群开展进一步研究，将有助于开发新的PBC诊断和预后标记，以及发掘新的PBC治疗方案。

 

　　原文链接：Tang R, Wei Y, Li Y, Chen W, Chen H, Wang Q, Yang F, Miao Q, Xiao X, Zhang H, Lian M, Jiang X, Zhang J, Cao Q, Fan Z, Wu M, Qiu D, Fang JY, Ansari A, Gershwin ME, Ma X. The gut microbial profile is altered in primary biliary cholangitis and partially restored after ursodeoxycholic acid therapy. Gut. 2017, Online.