编者按：2016年9月9~11日，第十届国际肝癌协会（ILCA）年会在加拿大温哥华隆重举行。10日下午，一场有关肝癌临床治疗争鸣焦点的专题辩论会将参会者的热情推向高潮，四项备受肝癌领域关注的焦点议题包括：①关于经动脉化疗栓塞（TACE）及90Y-放射栓塞治疗（90Y）的讨论；②索拉非尼后期我们待什么药物；③超出Milan标准的肝移植；④肿瘤治疗后应答的评估标准。现将此次专题的精华内容整理成文，以飨读者。

 

　　焦点一：关于90Y 与TACE的讨论

 

　　“对于不能接受根治性治疗如肝移植、手术切除或经皮消融的肝细胞肝癌（HCC）患者，90YTACE是重要的肝癌治疗方法。”

 

　　西班牙学者Bruno Sangro教授首先发表了他的个人观点。他表示，TACE与90Y的差异主要体现在以下几方（见图1）：①治疗机制方面，TACE主要使肿瘤细胞缺血、暴露于细胞毒性药物中，90Y为使用射线照射直接杀死肿瘤细胞；②高选择性注射的需求上，TACE需强制要求；③生物效应范围不同；④手术操作上，90Y的操作更为复杂。

　　图1. TACE与90Y的比较

 

　　在治疗疗效上，绝大多数HCC患者在TACE及90Y治疗后可达到肿瘤细胞显著减少，并可能获得完全的肿瘤消融及生存时间的延长。在既往3项小型随机对照试验中，上述两种治疗方法获得的生存率基本相似（见图2）。Sangro教授表示，使用细胞毒药物缓释颗粒的TACE较普通TACE更加标准化、且更有效。

 

　　图2. TACE和SIRT的随机比较研究

 

　　然而由于包括基于分期决策在内的多种原因，TACE及90Y有着不同的适应性患者人群。等级为1的循证医学证据支持使用TACE治疗早、中期HCC患者，等级为2的循证医学证据支持使用90Y治疗中、晚期HCC患者（见表1）。Sangro教授总结道，TACE及90Y均可用于HCC的局部治疗，但是对适于两种治疗方式的最佳患者的筛选仍需要进一步研究。

 

　　法国学者Valérie Vilgrain教授随后针对TACE及90Y治疗发表了不同的观点。选择性90Y动脉内放射治疗（SIRT）也被称为放射性栓塞治疗，它与TACE都是通过肝内动脉插管的治疗方法，目标是通过在肿瘤部位集中给予化学药物或放射治疗使肿瘤完全坏死。然而两者相比也有许多差异。

 

　　首先，TACE是一次性操作，而SIRT需要不同的步骤（某些情况下需要肝外动脉卷曲，并根据99锝标记的人体大颗粒聚合白蛋白（MAA）情况来评估肺内分流及内脏分流，而且治疗要安排在许多天后进行）。

 

　　其次，TACE及SIRT的耐受度是不同的，绝大部分TACE患者会出现栓塞后综合征，且需要短期住院及镇痛治疗。相反的，SIRT耐受度更好，能够用于门静脉完全阻塞的患者。

 

　　再次，TACE及SIRT用于HCC患者的适应证仍有差异。在HCC中期患者（根据BCLC确定）中TACE是经典的治疗方式，并不推荐TACE用于更晚期的HCC患者。SIRT的疗效目前还在评估中，用于局限性晚期患者时可参考索拉非尼。除外这些主要适应征，还可用于肝移植等待队列中的HCC患者或作为肝切除的过渡治疗。

 

　　Vilgrain教授总结道：TACE技术作为传统的肝癌治疗方案近年来已得到了很大的改进，而SIRT仍属于较为新兴的技术。值得一提的是，单层放射栓塞（治疗前/99Tc-MAA扫描/放射栓塞均在同一天完成）最近已被报道，其可能在将来成为标准治疗，并降低治疗费用。

 

　　焦点二：索拉非尼后期我们待什么？

 

　　观点1：从免疫及靶向治疗中获得更多信息

 

　　我国台湾学者Ann-Lii Cheng教授针对HCC的免疫及靶向治疗发表了个人的观点。Cheng教授表示，与其他类型肿瘤相似，HCC对免疫检查点抑制剂的轻度应答目前已得到确认。近8年来，针对HCC的免疫检查点抑制剂已被逐渐用于临床试验。同时，对于HCC的免疫微环境的深入探索将有助于我们更好地运用免疫技术治疗HCC。

 

　　近年来，一些免疫治疗研究的发现正逐渐成为这方面的亮点。例如，HCC微环境中的相对富集的MDSC及M2分化巨噬细胞提示，针对CSFIR的免疫检查点抑制剂以及抗-TIM3药物有望获得较好疗效（见图3）；而HBV相关HCC中的Kupffer细胞高表达Galectin-9也进一步验证了这一观点。

 

　　图3. 乙型肝炎相关HCC微环境中T细胞呈现TIM3高表达

 

　　此外，索拉非尼作为经典的分子靶向药物可直接或间接影响免疫微环境，也是免疫治疗的潜在方法。研究表明，索拉非尼在小鼠HCC模型中下调表达TREG及PD-1 的T细胞，与抗-PD-1及抗-CTLA-4发挥协同作用。此外，作为HCC中最常受影响的信号通路，激活的Wnt/β-catenin在恶性黑色素瘤的肿瘤微环境中与T细胞耗竭密切相关。但是其在HCC中的作用、WNT/β-catenin抑制剂的应用价值，以及其他增强免疫检查点抑制剂疗效的治疗目前仍处于研究中（见图4）。

 

　　图4. 免疫检查点抑制剂在HCC中的临床试验

 

　　Ann-Lii Cheng教授总结道：当前形势下，免疫治疗正处于现有多样化靶向治疗的前沿，有关HCC的免疫治疗药物的研发有希望取得进展性突破。

 

　　观点2：新一代靶向治疗药物值得期待

 

　　西班牙学者Jordi Bruix教授对HCC的药物治疗提出了自己不同的看法。他认为，索拉非尼的成功是在方法学及分子靶点上多年研究的标志性结果。索拉非尼改进患者生存率，同时也挑战了许多既往的肿瘤学观点，不仅患者的生存率得到提高、肿瘤进展有显著延缓，而且不伴随明显的客观性治疗反应。索拉非尼的成功提高了我们对多种临床一线及二线药物潜能（处于早期临床评估）的期望。不幸的是，目前所有新药的Ⅲ期临床试验均为阴性结果。因此，多年来索拉非尼仍是用于HCC的唯一有效药物。然而，这一结果也强烈激发了人们对新的治疗靶点的探究的兴趣和动力，人们期待着开发出全新的、有价值的信号通路靶向药物。

 

　　图5. 如何评估肝癌治疗应答

 

　　Bruix教授表示，HCC的异质性是影响筛选主要分子学标志物和治疗靶点的主要因素，应通过使用新的预后指标（AFP）适当地对临床试验设计进行改进，并通过基于预后模型的分层加以完善（图5）。