在第六次病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议上，一个有关慢性乙型肝炎治疗疗程的争鸣环节将会场气氛推上了高潮。河北医科大学第三医院感染科主任医师甄真教授作为讨论专家在会上发表了精彩的观点。会后，《国际肝病》特意请她进行了深入阐释。

 

　　《国际肝病》：慢性乙型肝炎使用核苷（酸）类似物（NA）治疗很难实现功能性治愈，同时现有的一线治疗药物的长期安全性也比较好，为何不能像降糖药或降压药那样长期服用抗病毒药物？成本是影响长期治疗的最重要的原因吗？

 

　　甄真教授：我国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中首次提出：在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。

 

　　目前越来越多的临床研究显示，对于抗病毒治疗前HBV DNA低复制水平、低HBsAg水平、高ALT水平、基因型为A型或B型、肝组织炎症坏死G2以上的相对年轻、初治的CHB患者，接受PEG-IFN-α治疗12周时HBV DNA达到不可检测水平，HBsAg明显下降，24周HBsAg＜1500 IU/mL，48周停药后可获得较高的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率，延长疗程可使HBsAg清除率和血清转换率增加，从而达到临床治愈。

 

　　尽管应用NA治疗很难实现临床治愈，但是已有多项研究证实，HBeAg阳性患者使用NA治疗1~3年降低病毒载量后（HBV DNA＜200 IU/mL及HBeAg转阴者或HBV DNA＜1 000 copies/mL以及HBeAg＜100 PEIU/mL）联合或序贯PEG-IFN-α方案，较NA单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势。

 

　　NEW SWITCH研究显示，治疗48周的HBsAg清除率及转换率分别为17%和14.4%，延长至96周HBsAg清除率及转换率分别为24%和18.7%。若基线HBsAg＜1 500 IU/mL，48周HBsAg清除率可达33.1%；若24周HBsAg＜200 IU/mL，48周HBsAg清除率可达48.4%。OSST研究也显示序贯PEG-IFN-α-2a治疗48周的患者相对继续使用恩替卡韦单药治疗患者有较高的HBeAg血清学转换率（14.9% vs. 6.1%）和HBsAg清除率（8.5% vs. 0）。另一项替诺福韦酯和PEG-IFN初始联合治疗的全球多中心研究也证实，48周联合治疗HBsAg下降更多。由此证实“对于部分适合的患者”实现CHB的临床治愈是可行的。

 

　　然而，依据目前的医疗水平仍有大多数CHB患者在短时间内不能实现临床治愈，仍需要长期抗病毒治疗。虽然现有的一线治疗药物的长期安全性比较好。但是，长期治疗甚至终身用药存在较大风险，表现在患者心理承受能力减弱而经济压力加大、不良反应的出现、结婚生育问题、耐药增加等等因素导致患者依从性差、随意停药、不规律用药，反而会加重病情，甚至危及生命。在我国，长期治疗导致的医疗费用增加是患者难以坚持治疗的最大问题。

 

　　因此，明确治疗目标、选择最佳治疗人群、最佳治疗时机、最佳治疗方案、立足于长期治疗，抓住治疗应答的最佳时机，及时更改治疗方案，争取有限疗程，达到临床治愈的目的是当前优化CHB抗病毒治疗的最佳策略。

 

　　《国际肝病》现在判断是否停药，主要指标是HBV DNA的持续抑制、HBeAg或HBsAg的血清学应答。但显然这些指标并不完善，在这方面有什么进展？

 

　　甄真教授：目前研究认为，应答指导治疗（RGT）策略是优化CHB治疗的有效措施，HBsAg定量检测是实现RGT治疗策略的理想工具。各大指南均以治疗中HBV DNA复制水平及持续抑制的时间、HBeAg或HBsAg定量检测及水平作为观察指标制定了停药标准。但是，大量临床研究也证实，即使按照指南标准停药，仍有相当多的患者出现复发。导致复发的原因包括停药时年龄、是否母婴传播、初治或经治、总疗程、肝内cccDNA水平、达到病毒学应答的时间、停药时HBsAg、HBcAg、HBcrAg水平、HBeAg血清转换后维持治疗的时间等。肝内cccDNA水平是导致停药复发的根本。因此，应该将肝内cccDNA水平纳入到停药标准中。

 

　　除了与HBV激活或复制的相关指标变化与停药有密切关系外，宿主免疫功能的恢复或重建也是能否实现功能性治愈的关键。因此，近年来对HBV感染后宿主天然免疫与适应性免疫变化及其机制研究较多，并发现与之相关的多种血清学指标可以用来预测疗效，指导停药，但研究结果尚不统一。

 

　　《国际肝病》：在我国新版乙肝指南中，对于HBeAg阳性患者使用NA治疗的推荐总疗程已经延长到了至少4年，同时仍然强调在达到停药标准后延长疗程可减少复发。复发是停药的最大顾虑。那么对于达到停药标准才停药、随访时出现复发的患者，他们的治疗较初治患者会变得困难吗，耐药风险会否升高？应采取何种再治疗手段？

 

　　甄真教授：达到停药标准才停药、随访时出现复发的患者，其复发的根本原因是宿主免疫功能未恢复和肝内cccDNA未清除。此外，还包括停药时年龄、是否母婴传播、初治或经治、总疗程、达到病毒学应答的时间、停药时HBsAg、HBcAg、HBcrAg水平、HBeAg血清转换后维持治疗的时间长短有关。这就决定了他们的治疗较初治患者会变得困难，耐药风险会升高。

 

　　再治疗时应详细分析患者复发的原因，重新评估治疗时机，必要时可行肝穿刺活检和耐药监测以了解肝脏病变程度及是否存在耐药；药物选择要参考前次治疗方案，选择单药或联合、序贯；治疗中仍坚持RGT原则；疗程应适当延长，巩固疗效。

 

　　甄真教授总结支持固定疗程治疗的三大理由

 

　　自从认识到抗病毒治疗在CHB患者治疗中的必要性和长期性以来，能否停药、如何停药的问题就是临床医生和患者共同关注的焦点和热点问题。随着大量临床实践资料的不断积累以及大量临床研究的证实，CHB患者抗病毒治疗选择固定疗程具有：

 

　　①必要性。固定疗程可以树立患者治疗疾病的信心和勇气、减少不良反应和耐药的出现、降低治疗费用、增加患者治疗的依从性。

 

　　②可行性。已有多项临床研究显示，治疗前根据基线指标选择最佳治疗人群、最佳治疗时机、最佳治疗方案，治疗中采用RGT策略优化方案可以获得较高的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率血清转换率，以固定疗程达到临床治愈。

 

　　③可能性。随着cccDNA抑制剂、HBV抗原抑制剂、免疫激活剂及预防病毒播散的抗病毒药的不断问世，以固定疗程彻底根治HBV成为可能。

 

　　专家简介

　　甄真，河北医科大学第三医院感染科主任医师，教授，硕士研究生导师，中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组及肝衰竭与人工肝学组委员、中国医师协会感染科医师分会常委、河北省医学会感染病学分会前任主任委员、河北省医师协会感染科医师分会主任委员、石家庄市医学会感染病专业委员会名誉主委、河北省医学会理事、中华医学会医疗事故鉴定委员会专家、《中华传染病杂志》《中华实验和临床感染病杂志》《中国肝脏病杂志》《国际流行病传染病杂志》《临床肝胆病杂志》《临床荟萃》《河北医科大学学报》编委。从事传染病医疗、教学、科研三十余年。在各种常见传染病诊治方面积累了丰富的经验，尤其是疑难及危重症肝病及各种并发症的救治、长期不明原因的发热、黄疸、肝脾肿大等诊治方面。