李婉玉 牛俊奇  吉林大学第一医院

 

　　编者按：目前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率快速增长，有关NAFLD的研究也迅速增多，包括流行病学、危险因素、自然史以及无创性诊断方法。关于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝纤维化的治疗正成为人们关注的热点。在本届EASL年会上，德国亚琛大学医院Tacke等人与美国一药物公司联合报道了一项应用趋化因子受体CCR2/5拮抗剂cenicriviroc治疗脂肪性肝炎和肝纤维化的临床前研究（大会摘要号：GS10）。本刊第一时间连线我国著名肝病治疗专家、吉林大学第一医院牛俊奇教授，请他对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　在非酒精性肝炎发病中，巨噬细胞是一个关键的炎性细胞。在鼠和人的研究中发现，炎性单核细胞通过CCR2样趋化因子被招募到肝脏，刺激肝纤维化。该研究通过5个独立的C57BL/6J野生型小鼠模型，研究趋化因子受体CCR2/5拮抗剂cenicriviroc对肝损伤、纤维化以及单核细胞和肝巨噬细胞迁移的影响。涉及的动物模型包括：四氯化碳（CCL₄）诱导的急性肝损伤模型，进展期慢性肝损伤（反复应用CCL₄ 6周以上）模型，进展期脂肪性肝炎（蛋氨酸胆碱缺乏饮食8周）模型以及从毒性损害（CCL₄）或脂肪性肝炎（蛋氨酸胆碱缺乏饮食）恢复中的模型。

 

　　研究显示急性或慢性肝损伤中，单个核细胞来源的巨噬细胞在受损的肝脏大量增加，而在脂肪性肝炎中结果最显著。在急性和慢性CCL₄模型中，口服cenicriviroc后外周血和肝脏促炎的Ly-6C⁺单核细胞显著降低。cenicriviroc治疗后通过组织学活动指数评估发现脂肪性肝炎的炎症程度显著缓解。经天狼猩红染色以及肝脏羟辅氨酸含量评估显示，肝纤维化程度明显减轻。在肝纤维化恢复的模型中发现cenicriviroc抑制Ly-6C⁺单个核细胞来源的巨噬细胞，不影响修复过程。

 

　　由此可见，在急慢性肝损伤动物模型中，CCR2/5抑制剂cenicriviroc有利于阻止促炎的单核细胞浸润。在进展期的脂肪性肝炎中应用cenicriviroc能有效缓解肝脏炎症和纤维化程度，提示cenicriviroc在非酒精性肝炎中的治疗潜在作用。

 

　　趋化因子受体CCR2/5拮抗剂cenicriviroc是一种口服的强效免疫调节剂，在NASH和其相关的纤维化中发挥治疗作用，这也是近5年来国外对NASH研究的一个新的引人注目的新药。CCR2和CCR5主要表达在单核细胞、巨噬细胞、Kuffer细胞以及星状细胞，在炎症和纤维化过程中发挥重要作用其中包括促进巨噬细胞的聚集、影响肝星状细胞迁移以及促进肝纤维化。研究发现cenicriviroc在肝脏和肾脏中具有抗纤维化的作用。早在2013年就有通过硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝损伤动物模型进行研究，结果显示cenicriviroc具有减轻肝脏炎症和纤维化程度的作用。

 

　　cenicriviroc也具有抗HIV感染和抗炎的功能， 也有学者对其在艾滋病患者中的治疗作用进行了研究。HIV感染的患者无论是否合并肝脏原发疾病，肝纤维化都很常见，也是一个主要致死的原因。一项临床2b研究评价了cenicriviroc在HIV-1感染而没有合并肝脏原发病的患者中的应用，结果发现，经cenicriviroc治疗后患者sCD14（单核细胞活化性标志）显著下降，并且治疗48周发现与APRI和FIB-4纤维化风险评分改善显著相关。

 

　　2014年，一项名为CENTAUR的全球性IIb期临床试验纳入250例NASH和肝纤维化患者，每天给予一次150 mg cenicriviroc 片剂，以确定该药物是否能改善NASH和肝纤维化，已取得初步数据。另一研究也进一步证实了cenicriviroc的临床安全性和耐受性良好。因此，cenicriviroc是一个治疗成人NASH和肝纤维化的有潜力的新药。

 

　　总的来说，本研究虽与既往的动物研究有相似之处，但本研究采用多种动物模型为研究对象，其中包括急性和慢性损害模型，以及两个完全独立的纤维化恢复期模型进行比较，实验设计严谨，对于临床研究具有很好的借鉴作用。

 

　　原文链接：T. Puengel, O. Krenkel,?et al. Dual CCR2/CCR5 Antagonist Cenicriviroc Ameliorates Steatohepatitis and Fibrosis in Vivo by Inhibiting the Infiltration of Inflammatory Monocytes into Injured Liver

　　Abstract number: GS10

 

　　专家简介

　　牛俊奇，教授、主任医师、博士生导师，吉林省肝病研究所所长，吉林大学第一医院转化医学研究院副院长、感染性疾病诊治中心主任、肝胆胰内科主任、临床药理机构主任，中国科学院上海巴斯德研究所和北华大学特聘教授，吉林省肝脏病学会委员会主任委员，吉林省传染病学会名誉主任委员，《临床肝胆病杂志》主编，《中华传染病杂志》、《中华肝脏病杂志》等杂志编委，国务院特殊津贴获得者，多年来一直从事传染病学的临床教学工作，同时积极开展丙型病毒性肝炎的实验和流行病学研究，曾获得省部级科技进步二等奖两项，近年来在Hepatology、J Gastroenterol、Antiviral Res、J Med Virol等发表SCI检索的论文三十余篇。