编者按：目前，应用新型口服直接抗病毒药物（DAA）方案治疗慢性HCV感染患者可获得高达94%~100%的持续病毒学应答（SVR）率。一项纳入15项研究、34563例慢性HCV感染患者（包括肝硬化或合并HIV感染者）的荟萃分析结果表明，获得SVR的患者生存率有显著提高。然而，对于获得SVR的慢性丙型肝炎患者，尤其是治疗前已有肝硬化的患者，该如何进行随访和管理？法国巴黎Saint-Antoine 医院Lawrence Serfaty教授在第9届巴黎肝炎会议（Paris Hepatitis Conference，PHC）上针对该问题进行了精彩报告。

 

　　DAA治疗患者获得SVR的持久性

 

　　一项研究纳入779例1~6基因型HCV感染患者，应用包含索非布韦（SOF）的方案治疗，治疗结束后4周、12周和24周时SVR（即SVR4、SVR12和SVR24）率保持一致， SVR4率与SVR12率均为98.0%，获得SVR12者的SVR24高达99.7%。因此，临床上多应用SVR12率以确定HCV感染患者的“治愈”率。然而，一项随访时间长达9年的研究表明，部分获得SVR的患者在肝脏、巨噬细胞和淋巴细胞中仍然可能持续存在小量HCV RNA。

 

　　一项荟萃分析对34 563例获得SVR的患者再感染HCV的风险进行了评估。研究者对低风险人群平均随访4.1年，对静脉注射吸毒/同狱犯人平均随访5年，对合并HIV感染患者平均随访3.1年，上述3类人群HCV再感染的风险分别为0.9%、8.2%和23.6%。EASL指南相关推荐意见为：慢性HCV感染患者获得SVR后，对于继续存在危险行为的静脉注射毒品或男男性行为者，应该通过每年评估HCV RNA，对HCV再感染进行监测。

 

　　获得SVR患者的肝脏相关发病率和死亡率降低

 

　　慢性HCV感染患者获得SVR后，需要肝移植或发生肝细胞肝癌（HCC）的风险显著降低。一项荟萃分析表明，无肝硬化患者平均随访4.2年时，获得SVR者与未获得SVR者的肝移植率分别为0 vs. 2.2%；肝硬化患者平均随访7.7年时，获得SVR者与未获得SVR者的肝移植率分别为0.2% vs. 7.3%，合并HIV感染者平均随访至4.9年时，获得SVR者与未获得SVR者的肝移植率分别为0.6%和2.7%。无肝硬化患者平均随访6.1年时，获得SVR者与未获得SVR者的HCC发生率分别为2.9% vs. 9.3%；肝硬化患者平均随访至6.6年时，获得SVR者与未获得SVR者的HCC发生率分别为5.3% vs. 13.9%，合并HIV感染者随访至4.7年时，获得SVR者与未获得SVR者的HCC发生率分别为0.9% vs. 10%。

 

　　另一项研究对1996~2007年期间治疗的1215例慢性HCV感染患者随访5.3年发现，未获得SVR者和获得SVR者校正的标准发病率（肝脏相关的住院率）分别为53.2% vs. 10.5%，其中，获得SVR的无肝硬化患者校正的标准发病率仅为5.9%。此外，对慢性HCV感染患者获得SVR后进行长期随访的一项研究表明，无肝硬化和肝硬化患者5年累积HCC发生率分别为3.2% vs. 22.6%。

 

　　获得SVR患者的肝纤维化长期转归改善

 

　　应用肝活检及无创性Fibrotest对获得SVR患者进行长期随访的研究结果一致表明，获得SVR的患者肝纤维化有长期的转归改善。

 

　　一项研究对183例慢性HCV感染获得SVR的患者进行随访，中位数3.7年后再次进行肝活检，肝纤维化消退的平均速率为0.28±0.03单位/年。另一项研究中，对97例获得SVR的患者于5.7年时再次进行肝活检，肝纤维化改善和稳定的患者比例分别为45%和49%；应用无创性Fibrotest进行检测，对获得SVR的患者随访10年，患者肝纤维化可发生缓慢的消退。

 

　　合并症可影响获得SVR患者的肝病转归

 

　　有研究表明，超重是慢性HCV感染患者获得SVR后进展为肝硬化的风险因素，BMI>25 kg/m2 与肝硬化独立相关（RR=1.125）。数项研究表明，患者获得SVR后发生HCC的风险因素还包括年龄、饮酒、糖尿病、纤维化分期、甲胎蛋白（AFP）水平、合并代谢综合征等。对于无肝硬化患者，获得SVR的发生HCC的风险因素包括：年龄、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、2型糖尿病和天冬氨酸氨基转移酶（AST）与血小板（PLT）比值指数（APRI），其中GGT水平较高的患者与GGT水平较低者相比，发生HCC的风险显著增加（HR=4.47，P=0.001）。根据年龄、饮酒、GGT、血小板计数和SVR等独立预测因素计算的积分，可以准确预测慢性HCV感染患者HCC的发生风险。一项研究表明，慢性HCV感染患者获得SVR后，肝纤维化仍然进展者的累积HCC发生率显著高于纤维化消退或稳定者。

 

　　应用无创性指标对获得SVR患者进行监测具有一定价值

 

　　研究表明，应用无创性Fibrotest积分（基于α2-巨球蛋白、α2-球蛋白、γ-球蛋白、载脂蛋白A1、GGT和总胆红素等指标），对慢性HCV感染患者治疗后的肝纤维化进展进行评估，与肝活检的结果非常一致。另一项研究表明，APRI、FIB-4指数（基于年龄、AST、ALT和PLT计数）和Forns指数（基于年龄、PLT计数、GGT和胆固醇）均可用于准确预测获得SVR患者的纤维化。这些无创性指标用于区分中、重度纤维化与轻微纤维化的受试者工作特征曲线下面积（ROC）>0.8，准确度>70%。另一项研究对33例HCV肝硬化患者获得SVR后61个月时进行瞬时弹性成像检测，以肝硬度值为12 kPa作为诊断F4期肝纤维化的界值，灵敏度和特异度分别为61%和95%。

 

　　总之，慢性HCV感染患者获得SVR后，发生肝纤维化消退的情况各不相同，即使患者无肝硬化，仍然存在肝脏相关并发症的风险，诸如糖尿病、肥胖或饮酒等合并症对于SVR患者的肝病转归具有重要影响。因此，对于慢性HCV感染患者获得SVR后的随访必不可少。对于获得SVR患者的肝纤维化转归进行评估可应用无创性检测，对于已发生广泛纤维化或肝硬化的SVR患者，推荐进行HCC的监测。
 

编辑:刘丽