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[PHC视点]病例分享:慢性乙型肝炎的一线治疗
——  作者:    时间:2016-03-10 04:07:37    阅读数: 214

  在2016年1月11~12日召开的第9届巴黎肝炎会议(Paris Hepatitis Conference,PHC)上,法国里尔Philippe Mathurin教授和希腊雅典大学医学院Georgios Papatheodoridis教授分别通过精彩的慢性乙型肝炎(CHB)病例诊治介绍及讨论,分享了关于HBeAg阳/阴性CHB的一线治疗策略。现将内容整理成文,以飨读者。
 
HBeAg阳性CHB的一线治疗:干扰素or核苷(酸)类似物?
 

法国里尔Claude Huriez 医院Philippe Mathurin教授
 
  病例分享
 
  现病史:一男性患者,58岁,银行职员,于1989年服兵役期间检出HBsAg阳性,未予特殊治疗,未定期复查。无烟酒嗜好,无其他病史。
 
  实验室检查:体质指数(BMI):28 kg/m2 ,白细胞计数:9200/mL,血红蛋白:145 g/L,血小板计数:295000/mL,INR:1.0,血清肌酐:0.8 mg/dL,血糖:90 mg/mL,胆红素:3.0 mg/dL,白蛋白:30 g/L,AST:100 IU/L,AST:120 IU/L,γ-谷氨酰转肽酶(GGT):70 IU/L[正常值上限(ULN):55 IU/L],碱性磷酸酶(ALP):157 IU/L(ULN:240 IU/L),甲胎蛋白、铁蛋白和血清铁均在正常范围内。HBsAg阳性,HBeAg阳性,抗-HBe阴性,HBV DNA:750000 IU/mL,抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均为阴性。
 
  影像学检查:腹部超声正常,瞬时弹性成像检测肝硬度值:9.0 kPa,Fibrotest:0.56。
 
  肝组织活检:A2F2。
 
  对该例患者建议如何治疗:①应用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)治疗48周?②应用恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)治疗?③应用PEG-IFN + ETV或TDF联合治疗?④应用拉米夫定(LAM)治疗?⑤不予治疗?
 
  讨论
 
  CHB的一线治疗药物包括PEG-IFN和ETV/TDF
 
  临床研究表明,HBeAg阳性患者应用ETV或TDF治疗1年时,HBeAg血清学转换率分别为22%和21%,DNA检测不出率分别为67%和74%,ALT复常率分别为68%和69%。随着长期治疗,疗效进一步提高,ETV治疗5年时的HBV DNA检测不出率为94%,TDF治疗2年时的HBV DNA检测不出率为80%,应用ETV治疗5年和TDF治疗2年时的耐药率分别为0.7%和0。HBeAg血清学转换率逐年升高,发生HBeAg血清学转换后,部分患者可发生HBsAg血清学转换。长期治疗后,患者的肝纤维化消退,广泛纤维化或早期肝硬化可以逆转,应用TDF治疗5年时,96%患者的纤维化分期改善或保持稳定。
 
  一项研究对CHB患者应用ETV单药治疗对比ETV+TDF联合治疗的疗效进行比较,结果表明,HBeAg阳性患者应用ETV单药治疗对比ETV + TDF联合治疗48周时的HBV DNA检测不出率分别为61.1%和74.6%,96周时分别为69.8%和80.4%(P值均<0.05),而HBeAg阴性患者应用ETV单药治疗对比ETV+TDF联合治疗,48周或96周时的HBV DNA检测不出率差异无统计学意义。
 
  年龄、ALT水平和DNA水平是PEG-IFN应答的预测因素。基线时ALT>2 × ULN患者的HBeAg血清学转换率达到40%。一项研究表明,应用PEG-IFN ± LAM治疗48周,基线时ALT水平≤2×、2~5×和>5× ULN患者的HBeAg血清学转换率分别为25%、28%和39%,基线时HBV DNA水平<9 log、9~10 log和>10 log IU/mL患者的HBeAg血清学转换率分别为45%、28%和19%。此外,HBV基因型和IL28B基因型也可预测PEG-IFN的疗效。基因A型HBV感染患者的应答率最高,而基因D型的应答率最低;IL28B C/C基因型患者的应答率显著高于C/T、T/T基因型。应用HBV DNA和HBeAg水平也可以预测PEG-IFN治疗治疗12周时的HBeAg血清学转换。HBV DNA水平<3 log、3~5 log、5~7 log和>7 log IU/mL者的HBeAg血清学转换率分别为64%、49%、29%和21%,HBeAg水平≤10、10~100和>100 PE IU/ML者的HBeAg血清学转换率分别为52%、20%和4%。
 
  基线时HBV DNA<2×108 IU/mL、ALT>2~5 ×ULN、Metavir≥A2、基因A/B型是PEG-IFN治疗发生HBeAg血清学转换的有利因素,治疗12周时,如果HBV DNA>20000 IU/mL、HBsAg>20000 IU/mL或无下降,或者24周时HBeAg>100 IU/mL,则应考虑停药。
 
  目前,据估计,欧洲CHB患者应用ETV/TDF或PEG IFN的比例分别为70%~90%和10%~30%。具体谈到报告中的病例,Mathurin教授建议选择应用ETV/TDF治疗。
 
HBeAg阴性CHB的临床难题
 

希腊雅典大学医学院Georgios Papatheodoridis教授
 
  病例分享1
 
  现病史:男性患者,47岁,无症状,3个月前献血时检出HBsAg阳性,ALT:35 IU/L,AST:22 IU/L,空腹血糖和凝血酶原时间(PT)均正常,HBeAg阴性,抗-HBe阳性,抗-HCV阴性,抗-HIV阴性。无其他病史,无肝病家族史,无烟酒嗜好。体格检查无阳性体征。
 
  实验室检查:BMI:28.7 kg/m2 ,第1个月时复查,ALT:62 IU/L,AST:42 IU/L,HBV DNA:1800 IU/mL,肝硬度值:7.2 kPa,第2-6个月,三次复查ALT水平分别为68、98和54 IU/L,自身抗体阴性,铁蛋白:150 μg/L,HBV DNA:980 IU/mL,HBsAg:320 IU/mL。
 
  影像学检查:腹部超声正常。肝硬度值:7.2 kPa。
 
  如何考虑患者的管理:①诊断为非活动性HBV携带者?②诊断为HBeAg阴性CHB?③需要抗HBV治疗?④需要肝活检?
 
  讨论
 
  对患者进行肝活检,组织学诊断为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),伴轻度纤维化。Papatheodoridis教授强调:慢性HBV感染者肝损伤的原因并不一定是HBV。
 
  病例分享2
 
  现病史:男性患者,30岁,无症状,于2008年9月就诊,3年前献血时检出HBsAg阳性。期间复查3次ALT和AST水平均在正常范围内(分别为32-38 IU/L和12-26 IU/L),空腹血糖和PT均正常,HBeAg阴性,抗-HBe阳性,抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均为阴性。无其他病史,无肝病家族史,偶尔少量饮酒(<15 g/d),吸烟史:20支香烟/d×14年。BMI:23.5 kg/m2 ,体格检查和腹部超声检查正常。
 
  实验室检查:2008年10月复查,ALT:42 IU/L,AST:32 IU/L,HBV DNA:2800 IU/mL。2008年11月~2009年3月复查3次ALT水平分别为36、48和40 IU/L,HBV DNA:4200 IU/mL,HBsAg:3400 IU/mL。
 
  影像学检查:腹部超声正常。肝硬度值:7.0 kPa。
 
  患者诊断为HBeAg阴性CHB,HBsAg>1000 IU/mL,HBV DNA:2000~20000 IU/mL,ALT正常-轻度升高(<1.2× ULN),肝硬度值:7.0 kPa,患者不愿接受肝活检。如何对患者进行管理?
 
  治疗及讨论
 
  研究表明,在非活动性HBV携带者中,HBV DNA >2000 IU/mL且肝硬度值> 6.5 kPa的患者存在中度纤维化(F2~3期)的比例高达50%(P=0.009)。对于基线时ALT正常的HBeAg阴性患者,建议定期复查ALT和HBV DNA水平,如果ALT>ULN和(或)HBV DNA>20000 IU/mL,则建议进行肝活检。此外,基线时HBV DNA≥2000 IU/mL与<2000 IU/mL的非活动性携带者相比,转变至HBeAg阴性CHB的风险更高。
 
  该患者于2009年4~10月,每3个月进行复查,ALT分别为32 IU/L和145 IU/L,2009年11月复查ALT水平为220 IU/L,2009年10月复查HBV DNA:245000 IU/mL,HBsAg:3800 IU/mL,肝硬度值:10.2 kPa。未进行肝活检,决定开始治疗。对于ALT>2× ULN和HBV DNA>20000 IU/mL的HBeAg阳性或阴性患者,肝活检可以提供有用的信息,但通常不会改变治疗决定。对于无肝活检即开始治疗的患者,应用无创性方法确定或排除肝硬化非常有必要。
 
  代偿期CHB的一线治疗药物包括PEG-IFN和ETV/TDF。该患者于2009年11月开始应用PEG-IFNα-2a 180 μg/w治疗,耐受性良好,治疗第12周时,ALT:65 IU/L,HBV DNA:650000 IU/mL,HBsAg:2800 IU/mL。研究表明,HBeAg阳性患者应用PEG-IFN治疗时,有利于应答的因素包括HBV DNA较低、ALT水平较高和基因A型对比D型或者B型对比C型,对HBeAg阴性患者应用PEG治疗时获得应答的有利因素尚不明确。PEG-IFN的停药原则为:HBeAg阴性(基因D型)患者应用PEG-IFNα治疗3个月时,HBsAg水平无下降,HBV DNA下降未达到≥2 log IU/mL。
 
  患者继续应用PEG-IFN治疗,耐受性良好,2010年11月(治疗48周时),ALT:35 IU/L,HBV DNA:1200 IU/mL,HBsAg:1600 IU/mL,患者停用PEG-IFN。2011年1月复查,ALT:95 IU/L,HBV DNA:125000 IU/mL,2011年2月复查,ALT:165 IU/L,HBV DNA:825000 IU/mL,决定再治疗。2011年2月,开始TDF单药治疗。从2011年7月始,ALT水平恢复正常,HBV DNA检测不出,至2016年1月,继续TDF单药治疗,HBsAg:3120 IU/mL。
 
  对于应用核苷(酸)类似物(NA)长期治疗的患者,需要定期复查HBV DNA水平,应该达到应用PCR方法检测不出HBV DNA(<10~15 IU/mL),以避免耐药,应用ETV或TDF治疗期间,确认患者的治疗依从性和疗效后,可降低HBV DNA的随访频率。并且要监测肾脏安全性,定期监测肌酐清除率和血清磷水平。此外,应用包括性别、年龄和血小板等指标的PAGE-B评分,可以对白人CHB患者ETV/TDF治疗最初5年的HCC风险进行评估,该患者的HCC风险较低。

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