WHO继2014年发布丙型肝炎指南之后，在APASL 2015上又发布了慢性乙型肝炎指南。与多数已有的各国或各国际学会指南不同，WHO指南更多关注中低收入国家，提出了中低收入国家发展或加强慢性乙型肝炎和丙型肝炎治疗方案的框架。指南除对治疗给予推荐意见外，也对患者的关护、评估、监测给出了相关推荐意见。

　　WHO乙型肝炎指南指出，疾病评估是患者管理和治疗决定所必须的步骤。在基线，无创肝纤维化分期是重要环节，而在疾病治疗期和随访期中，无创肝纤维化和肝硬化评估能够判断疾病进展情况，并间接评估治疗应答。

　　目前已有多种血清学和影像学无创肝纤维化诊断方法，其中三种血清学指标[APRI（AST和血小板比值指数）、FibroTest]和一种以超声为基础的弹性测定技术--瞬时弹性成像（FibroScan）被WHO指南推荐用于乙型肝炎疾病评估和治疗应答监测。另外，WHO指南推荐APRI、FIB-4或FibroScan评估丙型肝炎肝纤维化和肝硬化。

　　WHO指南制定既考虑了无创诊断肝纤维化方法的诊断准确性，也综合考虑了各种方法使用的便利性、可获得性和经济成本。

　　无创肝纤维化诊断方法评估基线疾病分期

　　考虑到不同地区经济水平的差异以及并非所有地区都可获得上述几种无创诊断方法，WHO指南根据不同经济水平和可获得的无创诊断方法情况给出了不同的优先选择建议。

　　⑴慢性乙型肝炎基线和随访期间，应使用非侵入性方法评估肝病分期。在资源有限的地区，APRI（AST和血小板比值指数）是非侵入性诊断肝硬化的首选方法，例如成人APRI>2即可诊断肝硬化。已有FibroScan或FibroTest的地区或者经济较发达地区，可以将FibroScan或FibroTest作为优先选择的非侵入性诊断方法。

　　⑵HCV感染者治疗前应评估肝纤维化和肝硬化。在资源有限地区，APRI或FIB-4用于无创肝纤维化诊断。如果已有FibroScan或者经济较发达地区，也可以选用FibroScan评估肝纤维化和肝硬化。

　　无创肝纤维化诊断方法监测治疗和随访期间疾病进展

　　监测方法

　　WHO乙型肝炎指南建议，基线无肝硬化的慢性乙型肝炎患者，在治疗和随访期间，应该应用APRI评分或者FibroScan评估是否进展为肝硬化。

　　三部分患者--未达到抗病毒治疗标准的患者、正在接受治疗的患者和停药随访患者，应该在治疗和随访期间接受疾病的监测，监测的频率为至少每年一次。

　　监测目标

　　WHO乙型肝炎指南明确指出了三个不同治疗阶段患者的疾病监测目标。其中，未达到抗病毒治疗标准的患者的监测目标为识别临床状态的改变，例如肝硬化进展、APRI>2的成人患者的HCC发生、疾病进展至活动期需要接受治疗；而治疗期间或者停药后随访患者的监测目的为评估治疗疗效、治疗依从性、治疗副作用、肝病进展和HCC的发生、停药的可能性，并要识别停药早期的病毒再活动。

　　肝活检与无创肝纤维化诊断方法的优劣势分析

　　肝活检是肝脏疾病分期和肝纤维化程度评估的金标准，但是因为其价格高，为侵入性方法，患者有不适感，有并发症风险，有取样误差，且必须由病理学医生做出诊断分析，所以在资源有限地区并未获得广泛应用。

　　多种非侵入性肝纤维化检测方法的出现，为临床，特别是资源有限地区临床肝纤维化评估带来了福音，可以减少病因明确肝病患者的肝活检需求。

　　血清学指标APRI和FIB-4成本低，结果分析简单，无需特定经验，可以在门诊应用。FibroTest必须在符合特定质量标准的实验室完成，因此价格较贵、不易获得。同时，并非这几种血清学检测指标都能评估所有的肝纤维化或肝硬化分期。APRI经研究验证可以诊断显著纤维化和肝硬化，而FIB-4尚未被验证可以诊断肝硬化。这些标志物在特定临界值范围内诊断显著肝纤维化和肝硬化的特异性高，但是灵敏度低，因此可致重度肝纤维化和肝硬化患者漏诊。

　　近年来，以超声为基础的肝硬度检测方法得到了快速发展，其中FibroScan已经获得广泛评估。该方法为非侵入性检测方法，只需10分钟完成检测，可以应用于门诊或者社区医疗机构，其应用培训简单。

　　其他弹性测定技术包括，2-D声辐射力脉冲成像（ARFI）和剪切波弹性成像。这两种新技术与FibroScan原理相似，但是其培训较FibroScan难，而且检测的价格也要高于FibroScan。

　　无创肝纤维化诊断方法的准确性和性能分析

　　所有无创肝纤维化诊断方法的准确性均需对照肝活检结果来评价。Metavir肝活检评分系统是一种常用的肝活检病理分期系统，将肝纤维化分为F0～F4期（详见表1）。

　　几种无创肝纤维化诊断方法可鉴别的肝纤维化分期不同，其中FibroScan和FibroTest的范围最广，可以诊断≥F2、≥F3和肝硬化（F4）；而APRI不能区分F2和F3期肝纤维化，仅能诊断≥F2期肝纤维化和肝硬化；FIB-4仅能诊断≥F3期肝纤维化。几种方法在诊断的特异性和灵敏度上也有一些差异。

　　表1.  Metavir肝活检评分系统肝纤维化分期定义

　　肝硬化诊断

　　荟萃分析结果显示，与APRI和FibroTest比较，FibroScan诊断肝硬化的特异性和灵敏度均较高。FibroScan和FibroTest诊断肝硬化的灵敏度相近，分别为86%和88%，显著高于APRI[低（1.0）或高（2.0）临界值的灵敏度分别为65%和35%]；而FibroScan和APRI的特异性相近，且显著高于FibroTest，87% vs. 89% vs. 73%。

　　因为FIB-4不能用于肝硬化的诊断，而FibroTest诊断肝硬化的准确性较FibroScan差，因此WHO指南制定小组仅对APRI和FibroScan诊断肝硬化的阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、真阳性率、假阳性率、真阴性率和假阴性率进行了比较分析。结果表明，FibroScan（42%）的PPV高于APRI（高或低临界值的PPV分别为26%和22%）。虽然APRI低临界值可以提高灵敏度，但是同时也可以导致更多的假阳性率，APRI应用时需要联合两种临界值，才能改善假阳性、假阴性结果。（详见表2）

　　其他肝纤维化分期诊断

　　WHO指南推荐的无创肝纤维化诊断方法中，仅有FibroScan和FibroTest可以同时诊断≥F2和≥F3期肝纤维化，两者的诊断准确性无显著差异。APRI仅能诊断≥F2的肝纤维化分期，以低临界值（0.5）的灵敏度较高，而以高临界值（1.5）的特异性较高。（详见表2）

　　表2. 三种无创肝纤维化诊断方法的性能对比

　　总结

　　基于系统回顾的证据，指南制定小组认为，FibroScan和APRI是中低收入地区肝硬化评估的最佳检测方法。FibroTest是一种商业化检测方法，其诊断肝硬化的准确性较FibroScan差。而APRI无论诊断肝硬化还是显著肝纤维化时，均需要联合应用两种临界值，以弥补单独使用低临界值或高临界值时的特异性或灵敏度差的缺陷。