台湾大学医学院肝炎研究中心 高嘉宏

　　HBV携带者：HBsAg清除 or 疾病进展

　　针对亚洲HBV携带者进行的长期临床转归研究表明，一些非活动性HBV携带者最终可实现HBsAg清除，而部分患者则发生肝炎，最终可进展为肝硬化或肝细胞肝癌（HCC）。总结影响疾病进展的因素，主要包括病毒、宿主和环境三方面：

　　病毒因素：HBeAg持续阳性、HBV DNA持续高水平、HBV基因C型相对于基因B型、核心区（PC）启动子变异、HBsAg高水平等；

　　宿主因素：男性性别、高龄、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平反复波动或持续升高、存在肝硬化、存在糖尿病等；

　　环境因素：大量饮酒、吸烟、黄曲霉毒素、同时感染HCV、HDV或HIV等。

　　CHB疾病进展的预测因素

　　几项关于HBV自然史的大型队列研究结果表明，HBV DNA和HBsAg水平等病毒因素可预测慢性乙型肝炎（CHB）患者发生疾病进展或HCC的风险。

　　REVEAL-HBV研究：为一项基于社区的队列研究，纳入3653例HBeAg阳性或阴性参与者。结果表明，在为期13年的随访中，患者基线HBV DNA高水平与发生HCC或肝硬化的风险增加有关，基线HBV DNA<300、300~9999、104~99999、105~999999、≥106 copies/mL患者的HCC累计发生率分别为1.3%、1.4%、3.6%、12.2%和14.9%，肝硬化累计发生率分别为4.5%、5.9%、9.8%、23.5%和36.2%，相应的患者生存率存在显著性差异（P<0.001）。同时，基线HBV病毒载量也是发生肝硬化和HCC的强力预测因素，且不依赖于HBeAg状态、ALT水平和其他风险因素，在随访>10年时，基线血清HBV DNA水平>105 copies/mL、年龄为30~65岁的HBV携带者发生肝硬化和HCC风险开始增加。

　　SEARCH-B研究：为一项基于医院的队列研究，纳入390例发生自发性HBeAg血清学转换的CHB患者，平均随访7.4年。病毒动力学研究表明，自HBeAg血清学转换之前1年时，HBV DNA水平逐步降低，并且在HBeAg血清学转换1年之后稳定，而HBsAg水平在此时间范围内保持固定。随访终点包括HBeAg血清学转换1年之后发生HBsAg血清学清除、HBeAg阴性肝炎（ENH）、肝硬化或HCC。结果表明，HBsAg血清学清除的累计发生率与血清HBV DNA和HBsAg水平呈负相关，而血清HBsAg水平较HBV DNA水平可以更好地预测6年之内的HBsAg血清学清除；HBsAg水平较高可以预测ENH的发生风险，但不能预测肝硬化或HCC的发生风险；HBV DNA水平较高也可以预测ENH和肝炎发作的风险，HBeAg血清学转换1年之后的血清HBV DNA水平>2000 IU/mL与ENH和肝炎发作的风险增加有关。

　　对于感染HBV基因B或C型的自发性HBeAg血清学转换者，在HBeAg阴性早期阶段的血清HBsAg水平较低，与HBsAg清除率较高有关：HBsAg<100 IU/mL为HBV DNA<200 IU/mL的自发性HBeAg血清学转换者在6年之内发生HBsAg血清学清除的预测因素；而血清HBV DNA较HBsAg水平可以更准确地预测自发性HBeAg血清学转换者的疾病进展。

　　然而仍有一些问题尚未解决：HBsAg水平对HBsAg血清学清除的预测价值较高，而HBV DNA水平则对不良转归的预测价值较高；与HBV DNA水平在较短时间内的变化幅度较大相比，HBsAg水平可能为HBV免疫控制的更佳指标。将来，需要在自然史方面进行研究的领域包括：其他生物指标（例如：病毒变异）的预测价值、用于确定真正非活动性携带者的HBsAg水平界值、HBsAg水平对不同病毒载量患者疾病进展分层的作用等。

　　SEARCH-B亚群研究：纳入其中251例HBV DNA>200 IU/mL的自发性HBeAg血清学转换患者，应用Taqman方法进行PC和前核心区（BCP）变异的定性分析（主要序列）以及应用焦磷酸测序法对其中HBV DNA>2000 IU/mL者进行定量分析，应用Kaplan-Meier估计和Cox比例风险回归模型，研究BCP定量检测和肝硬化风险之间的关系。结果表明，在HBV DNA水平>2000 IU/mL的151例患者中，BCP变异比例较高者具有发生肝硬化的较高风险，然而，PC或BCP变异与ENH无关。

　　ERADICATE-B研究：为一项基于医院的队列研究，纳入2688例HBeAg阳性或阴性参与者，随访14.7年，对其中HBeAg阴性、基线病毒载量较低（HBV DNA<2000 IU/mL）的1068例患者或基线病毒载量较高（HBV DNA≥2000 IU/mL）的1097例患者进行亚组分析。结果表明，男性、年龄较高、ALT水平较高、HBV DNA水平较高、HBsAg水平较高以及基因C型相对于B型，为发生HCC的风险因素。虽然HBsAg水平在整体评估中并非发生HCC的显著性风险因素，但是，对于HBV DNA水平较低的患者，HBsAg水平为发生HCC的显著性风险因素：在HBV DNA<2000 IU/mL的1068例患者中，HBV DNA为200-1999 IU/mL或<200 IU/mL患者的HCC年发生率分别为0.17%和0.19%，而HBsAg≥1000 IU/mL和HBsAg<1000 IU/mL者的HCC年发生率分别为0.33%和0.06%，此外，HBsAg水平>1000 IU/mL还是肝炎发作和肝硬化的预测因素。HBsAg <1000 IU/mL结合HBV DNA和ALT为低水平，有助于确定ENH和HCC风险最低的HBV携带者。根据HBeAg状态、HBV DNA水平、ALT水平以及HBsAg水平，可以将亚洲HBV携带者的疾病进展风险分为高、中、低和极低，据此安排不同的随访间隔或开始治疗。

　　HCC风险预测模型的建立

　　基于入选REVEAL-HBV队列研究时无肝硬化的3584例患者，在随访期间有131例发生HCC，建立的HCC风险预测模型的变量包括性别、年龄、ALT水平、HBeAg状态和HBV DNA水平等。应用基于医院的复合国际队列、总共1505例CHB患者进行验证研究，其中111例在随访期间发生HCC，证实上述风险评分可以准确地评估CHB患者在第3、5和10年时发生HCC的风险。

　　结合HBsAg水平可以进一步提高风险预测模型的准确性。随访研究表明，结合HBV DNA和HBsAg水平，可以对2165例HBeAg阴性患者的HCC发生风险进行再分类。正在进行的研究工作为，基于REVEAL-HBV队列，建立REACH-B+HBsAg定量（REACH-B Ⅱa）和REACH-B+HBsAg定量+HBV DNA水平（REACH-B Ⅱb）两个模型评分，对HCC发生风险的计算器进行更新；并且应用基于医院的CUHK队列和ERADICATE-B队列，总共包括3114例CHB患者，其中237例在随访期间发生HCC，对建立的模型进行验证。

　　对上述三种版本的模型进行比较表明，风险指标包括基本预测因素+HBV DNA的REACH-B模型的辨别能力最差，且花费相当昂贵，应代之以新版本的计算工具；包括基本预测因素+HBV DNA+HBsAg定量的模型的辨别能力最佳，花费也最为昂贵，可由肝病专科医生用于对CHB患者的管理；包括基本预测因素+HBsAg定量的模型的辨别能力居中，花费最为便宜，可作为一线工具，应用于全科医疗、社区随访以及资源有限的国家或地区，对HCC的发生风险进行预测。研究建立并经外部验证的评分系统，还可以预测HBeAg阴性CHB患者的HBsAg的血清学清除，帮助临床医生对高危人群进一步分层。

　　结语

　　总之，CHB是一种可发生不同临床转归的慢性病，通过自然史的临床队列研究，有助于确定并干预影响CHB缓解或进展的HBV因素。将HBsAg定量结合至风险计算器，有助于对患者的疾病进展和HCC发生风险进行分层，通过抗病毒治疗对风险因素进行干预是强制性且可行的，长期抑制HBV DNA，降低HBsAg水平，可以改善患者的转归，预防HCC的发生。

　　（根据2015年巴黎肝炎会演讲幻灯整理）