王宇明  第三军医大学附属西南医院
 

　　编者按 ：第四届全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议于2014年7月4~5日在贵阳召开。此次会议由中华医学会感染病学分会主办，第三军医大学西南医院感染病专科分院及贵阳医学院承办，是我国慢性肝炎和重型肝炎研究领域的一次重要盛会。来自全国的病毒性肝炎领域的专家出席了大会，各自汇报了所在领域的重要研究进展和成果，对当前存在的挑战及未来发展方向提出了独到的见解，也为下一步工作提供了重要的指导意见。应本刊邀请，第三军医大学附属西南医院王宇明教授对大会内容进行了简要综述。

　　病毒性肝炎重症化机制研究进展

　　浙江大学李兰娟院士在会上做了“病毒性肝炎重症化机制研究进展”的专题报告。李兰娟院士介绍了最新在小鼠模型上进行的关于病毒载量与肝炎重症化关系的研究结果，发现中等剂量病毒感染可导致桥接坏死及更高的病死率。病毒突变所致肝炎重症化的相关机制研究发现，HBV准种通过相互作用可促进病毒复制和加重宿主免疫，且HBV病毒不同突变体的共感染可导致特异性免疫偏向Th1应答，从而诱发肝炎重症化。关于HBV重型肝炎两重损伤的机制包括原发性及继发性，新近研究发现Th17细胞与病毒性肝炎重症化密切相关。此外，依据肠道微生态失衡在肝病重症化的发生、发展中的作用机制，可通过改善肠道微生态失衡来延缓重型肝炎的进展，为重型肝炎的治疗开辟出一条新路。

　　慢性乙型肝炎急性发作

　　华中科技大学附属同济医院宁琴教授在关于慢性乙型肝炎（CHB）急性发作的报告中指出，目前CHB急性发作的定义尚未完全统一。美国肝病研究学会（AASLD）定义为ALT间断升高超过正常值上限10倍、且超过基线值两倍以上；而亚太肝脏研究学会（APASL）定义为ALT在正常或轻度偏高的基础上，有升高趋势或大于正常值上限5倍。通常由于病毒因素或宿主因素引起、在化疗、免疫抑制及合并HIV感染等容易引起CHB急性发作的情况下应采取抗病毒治疗，以预防其发生。

　　HBV感染慢性化、重症化的免疫学基础

　　昆明医科大学第四附属医院韦嘉教授对做了报告。研究发现，CHB患者病毒持续存在与急性期HBV特异的T细胞应答缺陷有关。HBeAg通过对免疫系统的作用使HBV持续存在，其中Th1主导的免疫应答在清除HBV感染中起到重要作用，Th2主导的免疫应答可导致HBV感染慢性化。故通过抑制HBV复制，减少抗原水平，可能是恢复T细胞应答的合理治疗策略。新近研究表明，干扰素α（IFN-α）系多功能的免疫调节细胞因子，对细胞因子网络有着复杂的效应，在免疫应答中使T细胞的分化趋向Th1，这一点对治疗病毒感染尤为重要。同时，免疫应答与丝裂原活化蛋白激酶p38（MAPKp38）的激活有密切关系，HBeAg可抑制MAPKp38，而HBcAg可激活MAPKp38。另有研究发现，美洲大蠊提取物可上调CHB患者的Th1应答。上述针对CHB免疫机制与疾病发生、发展的内在联系的进一步阐明，为研究更合理的治疗方案和路径提供了新的方向。

　　乙型肝炎重症化的宿主遗传学研究

　　第三军医大学附属西南医院邓国宏教授介绍了乙型肝炎重症化的宿主遗传学研究进展。疾病遗传学的研究思维是从现在推测过去，从存在推测起源，疾病遗传学研究策略取决于变异遗传效应强度和变异频率。宿主遗传变异影响感染病发生、发展和疾病进程的多个环节。最新研究发现，趋化因子CXCL10在乙型肝炎发作中发挥重要介导作用，性激素及其受体的遗传变异与乙型肝炎重症化显著相关。此外，近年基于大样本量的人群全基因组关联研究（GWAS）发现，HLA-II类基因位点是影响HBV感染转归的关键遗传位点，HLA-DR/DQ是全基因组范围内影响重型乙型肝炎个体差异的主要位点。

　　TNF-α在肝肾综合征发生中的作用

　　中国医科大学附属第一医院刘沛教授对TNF-α在肝肾综合征发生中的作用进行了探讨。通过构建肝肾综合征动物模型，发现D-半乳糖胺（D-GalN）肝衰竭动物存在严重肾损害，但无明显肾组织损伤的病理改变，血清TNF-α及内皮素明显增高。在模拟TNF-α所致肾小球滤过率降低过程中，发现TNF通过TNFR1/PC-PCL/PKC-α和TNFR2两种途径上调IP3R1的表达，增强肾小球入球动脉平滑肌细胞和系膜细胞对血管收缩因子的敏感性，导致其细胞异常收缩，使肾血流量明显降低，肾小球滤过率降低，从而发生肾衰竭。这为肝肾综合征发生机制提供了理论基础。

　　中国HCV基因型分布模式变迁及HCV基因6型的治疗
        第三军医大学附属西南医院毛青教授对中国HCV基因型分布模式变迁及HCV基因6型的治疗做了专题报告。静脉注射毒品已成为西南地区新发HCV感染的主要途径，主要感染HCV基因3型和6型，在青年患者中比例明显增高，甚至在无静脉注射毒品史的患者中亦如此。目前HCV各基因型在中国存在三个基因型流行区（I区：云南、广西；Ⅱ区：新疆，长江中下游地区；Ⅲ区：中原地区及北部、东北部地区）；HCV 基因6型病毒株入侵对中国造成重要的影响，IFN联合利巴韦林疗法的引入对HCV基因2型病毒株传播有抑制作用；HCV基因6a亚型病毒株存在从静脉注射毒品者向其他患者传播的趋势，其传播速度可能进一步加速。这些发现将有利于我国丙型肝炎的诊治。

　　抗HBV药物宿主靶标的发现与验证

　　缺乏特异性药物靶标是抗病毒药物研究的瓶颈问题，从宿主分子中发现靶标是一个新的发展方向。军事医学科学院王升启教授汇报了抗HBV药物宿主靶标的发现与验证工作。他们利用人全基因组芯片筛选获得6个新的HBV感染相关基因，发现miR-141可通过降低PPARa的表达抑制HBV启动子活性，利用Y2H筛选到1个新的preS1（98AA）作用蛋白即PLSCR1（P37），前期研究发现HBsAg、纤维结合蛋白（FN）、ASGPR三者存在相互作用，且可能与HBV进入肝细胞有关，发现一个靶向FN的小分子化合物0412具有抗HBV活性。同时，他们建立了一种病毒感染相关网络比较方法，病毒感染相关分子网络辨识方法及网络扰动动力学的宿主靶标预测方法，基于宿主靶标辨识方法发现了4个抗HBV候选宿主靶标，初步验证发现IFITM3可有效抑制HBV复制。这为抗HBV药物研究提供了新的思路和方向。

　　NK细胞与抗感染免疫研究进展

　　此外，第四军医大学唐都医院贾战生教授的报告关注了NK细胞与抗感染免疫。NK细胞是固有免疫系统重要的组成部分，在机体对抗肿瘤和抗感染中发挥着重要作用。在病毒感染中，感染的细胞会产生I/III型干扰素（IFN），NK细胞的直接反应包括脱颗粒、通过受体介导裂解感染细胞，产生抗病毒细胞因子，比如IFN-γ，间接作用是指活化获得性免疫应答，促进DC成熟、及非成熟的辅助性T细胞（Th0）向炎症型（Th1）分化；NK细胞还产生趋化因子，把其他免疫细胞吸引至炎症部位。慢性HCV感染显著影响了NK细胞、亚群数量和分布，且不能有效活化NK细胞。NK细胞表达CD100及TRAIL参与了肝脏内免疫介导炎症发生及病毒清除；IFN-α治疗通过上调活化分子CD100、CD69及凋亡分子TRAIL表达，促进NK细胞活化；IFN-α治疗显著增强NK细胞对靶细胞，尤其是病毒感染靶细胞免疫应答，表现为NK细胞毒性及细胞因子IFN-γ分泌功能增强。